陳磊 ，蔡巧穎 ，張敏 ，楊宗雷 ，安海水 ，陳靜

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科，河北 保定 071000；2.河北省望都縣人民醫(yī)院 麻醉科，河北 保定 072400；3.河北省定州市人民醫(yī)院 麻醉科，河北 定州 073000）

丙泊酚對op-CABG患者認(rèn)知功能及神經(jīng)生長因子的影響

陳磊1，蔡巧穎1，張敏2，楊宗雷3，安海水1，陳靜1

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科，河北 保定 071000；2.河北省望都縣人民醫(yī)院 麻醉科，河北 保定 072400；3.河北省定州市人民醫(yī)院 麻醉科，河北 定州 073000）

目的 探討不同丙泊酚靶控麻醉維持劑量對非體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)(op-CABG)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）及神經(jīng)生長因子（NGF）表達(dá)水平的影響。方法 選取2013年5月-2015年4月在該院實施co-CABG術(shù)的105例患者，按照數(shù)字表法分成3組，根據(jù)丙泊酚靶控麻醉劑量的不同分為高劑量組（丙泊酚 ＞3.0 μg/ml）、中劑量組（丙泊酚 2.5～3.0 μg/ml）、低劑量組（丙泊酚 ＜2.5 μg/ml），每組 35 例，比較 3 組患者在手術(shù)時間、麻醉時間、POCD發(fā)生率的差異，并對麻醉各時期3組麻醉深度、血流動力學(xué)指標(biāo)及NGF表達(dá)水平進(jìn)行比較。結(jié)果 3組患者在手術(shù)時間、麻醉時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但中、高劑量組POCD發(fā)生率分別為11.4%和5.7%，均低于低劑量組的31.4%（P＜0.05）；中、高劑量組麻醉深度、平均動脈壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但兩者數(shù)值低于低劑量組（P＜0.05）；而3組圍手術(shù)期中心率變化比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；手術(shù)結(jié)束后，中、高劑量組患者NGF表達(dá)水平也高于低劑量組（P＜0.05）。結(jié)論 2.5～3.0 μg/ml丙泊酚靶控劑量維持麻醉可在獲得滿意麻醉深度的同時，減少藥物對機(jī)體血流動力學(xué)的影響，并有利于降低POCD的發(fā)生，促進(jìn)NGF的表達(dá)。

丙泊酚；麻醉；認(rèn)知功能障礙；神經(jīng)生長因子

目前，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病因其高發(fā)病率、高致死率，受到人們普遍重視。非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)（off-pump coronery artery bypass draft，op-CABG）因無需心臟冷停搏，降低臟器損傷及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率而得到普遍應(yīng)用[1-3]。但是op-CABG因采用全身麻醉，導(dǎo)致部分老年患者術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[4]。而神經(jīng)生長因子 （nerve growth factor，NGF）表達(dá)量對認(rèn)知功能有一定保護(hù)作用[5]。因此，本文探討不同劑量丙泊酚靶控麻醉對患者出現(xiàn)POCD及NGF表達(dá)水平的影響，為進(jìn)一步把握麻醉劑量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月-2015年4月河北大學(xué)附屬醫(yī)院實施op-CABG患者，按隨機(jī)數(shù)字表法，分為高劑量組、中劑量組及低劑量，分別給予丙泊酚靶控麻醉維持劑量 ＞3.0 、3.0～2.5及 ＜2.5μg/ml。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①首次實施co-GABG；②文化程度高中以上；③年齡18～70歲；④患者知情，并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 急診手術(shù)患者；年齡＞70歲或＜

18歲；心腦血管病史；合并糖尿??；肝、腎功能異常；射血分?jǐn)?shù)＜0.4；無法正常交流或已存在認(rèn)知障礙；長期服用精神科藥物；妊娠；半年內(nèi)無其他手術(shù)史；人類免疫缺陷病毒感染。

1.2 麻醉方法

3組患者于術(shù)前30 min肌內(nèi)注射嗎啡10.0 mg、東崀菪堿0.3 mg；隨后入手術(shù)室連接監(jiān)測儀。以患者入手術(shù)室安靜5 min后數(shù)值為麻醉誘導(dǎo)前基礎(chǔ)值。麻醉誘導(dǎo)：3組患者按照0.05～0.10 mg/kg咪達(dá)唑侖、1.0～1.5 μg/kg舒芬太尼、0.15～0.20 mg/kg阿曲庫銨，此外低劑量組給予丙泊酚＜2.5 μg/ml；中劑量組給予丙泊酚2.5～3.0 μg/ml；高劑量組給予丙泊酚 ＞3.0 μg/ml；當(dāng)麻醉深度指數(shù)（cerebral state index，CSI）＜65 時，進(jìn)行氣管插管并連接呼吸機(jī)，頻率10～13次/min，潮氣量8～9 ml/kg，呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg；并持續(xù)注入丙泊酚、0.5～0.8 μg/（kg·h）舒芬太尼、1.5～2.0 μg/（kg·h）順式阿曲庫銨，使麻醉深度指數(shù)維持在30～65。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 認(rèn)知功能評價 采用簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental checklist，MMSE）評分[6]，該評分包含19項測試，滿分30分，分值越低，患者存在認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。分別于患者麻醉前和術(shù)后24 h進(jìn)行測試，當(dāng)患者術(shù)后測試分?jǐn)?shù)較麻醉前下降2分，則認(rèn)為患者出現(xiàn)POCD現(xiàn)象。

1.3.2 麻醉深度指數(shù)及血流動力學(xué)監(jiān)測 記錄3組患者麻醉前（T0）、麻醉誘導(dǎo)完成（T1）、氣管插管（T2）、術(shù)中 1 h（T3）、術(shù)中 2 h（T4）、手術(shù)結(jié)束（T5）時的麻醉深度指數(shù)及平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）。

1.3.3 神經(jīng)生長因子表達(dá)檢測 3組患者分別在麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)中 2 h（T4）、手術(shù)結(jié)束（T5）、術(shù)后 6 h（T6）及術(shù)后 24 h（T7）抽取血樣，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測NGF表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

3組患者在年齡、性別構(gòu)成、紐約心臟病學(xué)會（new york heart association，NYHA）分級、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會病情評估（american society of anesthesiologists condition assessment，ASA）分級、MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組基本資料比較 （n=30）

2.2 手術(shù)情況

3組患者在手術(shù)時間、麻醉時間上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.394和 1.456，P=0.534和 0.332）；但隨著丙泊酚用量增加，POCD發(fā)生率有所下降，且3組POCD發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者手術(shù)情況比較 （n=30）

2.3 麻醉深度指數(shù)

3 組患者在 T0、T1、T2、T3、T4及 T5時間的麻醉深度指數(shù)比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間的麻醉深度指數(shù)有差異（F=7.258，P=0.035）；②3組麻醉深度指數(shù)有差異（F=8.581，P=0.032）；③3組麻醉深度指數(shù)變化趨勢有差異（F=5.257，P=0.041）。見表 3。

表3 3組患者不同時間麻醉深度指數(shù)比較 （n=30，±s）

表3 3組患者不同時間麻醉深度指數(shù)比較 （n=30，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5低劑量組 96.2±2.5 68.2±8.1 65.0±6.8 50.8±7.5 45.8±4.5 42.8±3.5中劑量組 96.8±2.6 60.5±8.5 55.8±7.5 42.5±7.3 35.1±4.6 34.2±3.4高劑量組 96.5±2.5 55.4±7.9 50.4±7.2 39.4±7.1 32.4±4.5 32.6±3.4

2.4 MAP值變化趨勢

3 組患者在 T0、T1、T2、T3、T4及 T5時間的 MAP 比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間的 MAP 有差異（F=6.227，P=0.043）；②3組MAP有差異（F=7.254，P=0.041）；③3組 MAP 變化趨勢有差異（F=4.587，P=0.046），且低劑量組變化趨勢小于其他兩組。見表4。

表4 3組患者不同時間MAP值比較 （n=30，mmHg，±s）

表4 3組患者不同時間MAP值比較 （n=30，mmHg，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5低劑量組 86.6±9.8 70.9±9.1 55.7±7.8 49.8±6.9 45.7±7.1 43.8±7.4中劑量組 87.5±9.4 67.8±8.9 53.2±6.5 46.8±7.1 42.2±6.8 41.9±7.0高劑量組 87.7±9.4 66.8±8.7 45.5±6.9 35.7±6.7 30.6±6.4 32.1±6.8

2.5 HR變化趨勢

3 組患者在 T0、T1、T2、T3、T4及 T5時間的 HR 比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間的 HR 無差異（F=2.258，P=0.059）；②3組 HR 無差異（F=3.581，P=0.832）；③3組HR變化趨勢無差異（F=3.247，P=0.947）。見表 5。

2.6 圍手術(shù)期血清NGF表達(dá)水平

3 組患者在 T0、T4、T5、T6及 T7時間的 NGF 表達(dá)水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間的NGF表達(dá)水平有差異（F=9.782，P=0.037）；②3組NGF表達(dá)水平有差異（F=10.578，P=0.036）；③3組NGF表達(dá)水平變化趨勢有差異（F=9.427，P=0.041），高劑量組升高趨勢更明顯。見表6。

表5 3組患者不同時間HR比較 （n=30，次/min，±s）

表5 3組患者不同時間HR比較 （n=30，次/min，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5低劑量組 78.2±4.8 80.5±4.8 82.7±4.7 81.6±4.6 79.5±4.6 80.5±4.8中劑量組 77.8±5.1 80.4±4.6 81.6±4.9 80.9±4.7 79.8±4.9 79.4±4.7高劑量組 78.3±4.9 80.9±5.0 81.5±5.1 78.9±4.8 77.9±4.9 76.9±4.3

表6 3組患者不同時間血清NGF表達(dá)水平比較（n=30，pg/ml，±s）

表6 3組患者不同時間血清NGF表達(dá)水平比較（n=30，pg/ml，±s）

組別 T0 T4 T5 T6 T7低劑量組 30.8±3.7 30.9±3.6 31.4±3.8 32.5±3.5 36.8±3.9中劑量組 31.2±3.5 31.9±3.8 32.1±3.7 35.7±3.6 40.1±3.8高劑量組 30.9±3.9 31.8±3.3 33.2±3.5 37.8±3.7 42.9±4.2

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，麻醉后老年患者易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，即記憶、語言、定向、計算能力等出現(xiàn)問題[7]。而POCD的出現(xiàn)多為患者中樞神經(jīng)功能損害所致，不僅增加患者住院治療成本，而且對患者術(shù)后生活自理能力造成影響。以往研究證實，ICU滯留時間、高齡、糖尿病及高血壓是POCD的獨(dú)立危險因素[8-9]，此外，周小燕等[10]對240例老年患者麻醉后認(rèn)知功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，麻醉時間、麻醉藥濃度與POCD的發(fā)生直接相關(guān)。丙泊酚作為一種臨床上應(yīng)用較為廣泛的短效麻醉藥物，其通過作用于突觸，抑制突觸前膜遞質(zhì)釋放及后膜受體功能，從而達(dá)到麻醉效果，如抑制Na+通道開放，減少谷氨酸；作用于γ-氨基丁酸-Cl-復(fù)合物，提高Cl-傳導(dǎo)而使γ-氨基丁酸受體脫敏化，并最終導(dǎo)致神經(jīng)信號傳遞減弱[11]。此外，丙泊酚存在高度脂溶性及肝、腎代謝途徑，也使患者術(shù)后更易復(fù)蘇[12]?；诒捶优c認(rèn)知功能障礙的Meta分析顯示，麻醉過程中增加丙泊酚量，并相應(yīng)降低其他麻醉藥物劑量，有助于降低POCD的發(fā)生率[13]。本研究中，不同丙泊酚劑量患者的POCD發(fā)生率不同，提示丙泊酚對患者認(rèn)知功能的影響存在一定劑量依賴性。

另外，較好的麻醉深度也有助于降低術(shù)后POCD的發(fā)生率。本研究采用持續(xù)監(jiān)測圍手術(shù)期患者麻醉深度變化，對其進(jìn)行重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果表明，3組在組間、時間、交互上有差異。由此可知，不同丙泊酚麻醉劑量對患者麻醉深度影響明顯。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)丙泊酚＞2.5μg/ml時，患者麻醉深度變化相對較弱。其可能原因是所作用的突觸前膜及后膜已接近飽和，而過多的丙泊酚可能對其他組織及器官也造成影響[14]。因此，本實驗對患者血流動力學(xué)進(jìn)行研究證實，不同時間高劑量組MAP均低于中、低劑量組，且患者術(shù)后24 h心率相對于其他兩組也相對偏低，這極有可能是由于丙泊酚可抑制循環(huán)壓力感受器及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對Ca+的提取，造成血壓下降及心收縮力不足[15]。

研究證實，NGF可影響某些外周和中樞神經(jīng)元的存活及分化功能，如某些老年癡呆、腦老化患者其血清中往往低表達(dá)NGF[16]。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，NGF表達(dá)量提高可有助于修復(fù)認(rèn)知功能損傷[17]。林鵬燾等[18]對75例實施手術(shù)麻醉患者血清中NGF等指標(biāo)進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，不同麻醉藥物對患者NGF表達(dá)量有差異。于此同時，GANG等[19]對42例患者給予不同麻醉劑量發(fā)現(xiàn)，麻醉藥物會干擾神經(jīng)因子的表達(dá)水平。而本研究發(fā)現(xiàn)，隨著丙泊酚劑量增多，患者血清中NGF表達(dá)水平有所提高，尤其是高、中劑量增幅最明顯。由此筆者推測，其可能與丙泊酚劑量有相關(guān)性，而這也間接證明一定劑量的丙泊酚可能對神經(jīng)具有保護(hù)作用。但是丙泊酚是直接作用于細(xì)胞，還是通過某一信號通路來促進(jìn)或下調(diào)NGF分泌，仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，對實施cp-CABG患者采用2.5～3.0μg/ml丙泊酚靶控劑量維持麻醉，不僅能獲得滿意的麻醉深度，而且可最大限度地減少對患者血流動力學(xué)的影響，降低POCD的發(fā)生率。此外，丙泊酚或可通過促進(jìn)NGF表達(dá)，來增加患者對神經(jīng)功能損傷的修復(fù)。

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Effect of Propofol on cognitive function and nerve growth factor in op-CABG patients

Lei Chen1,Qiao-ying Cai1,Min Zhang2,Zong-lei Yang3,Hai-shui An1,Jing Chen1
(1.Department of Anesthesiology,the Affiliated Hospital of Hebei University,Baoding,Hebei 071000,China;2.Department of Anesthesiology,Wangdu People's Hospital of Hebei Province,Baoding,Hebei 072400,China;3.Department of Anesthesiology,Dingzhou City People's Hospital,Dingzhou,Hebei 073000,China)

Objective To explore the effect of different maintenance dosages of Propofol target controlled anesthesia on postoperative cognitive dysfunction (POCD)and nerve growth factor (NGF)expression in the patients with off-pump coronary artery bypass grafting(op-CABG).Methods This study included 105 patients receiving op-CABG surgery in our hospital between May 2013 and April 2015.According to the random number table they were divided into three groups.According to the dosages of Propofol target controlled anesthesia they were divided into high-dose group (＞ 3.0 μg/ml),medium-dose group (2.5-3.0 μg/ml),and low-dose group (＜ 2.5 μg/ml),with 35 cases in each group.The surgical time,anesthesia time,and incidence of POCD were compared among the three groups.The depth of anesthesia,hemodynamic parameters,and nerve growth factor (NGF)level were also compared at different anesthetic stages.Results Among the three groups,the surgery time and anesthesia time were not significantly different(P＞0.05),but the POCD incidences in the medium-dose group and high-dose group were 11.4%and 5.7%respectively,which were significantly lower than 31.4%in the low-dose group(P＜0.05).In addition,the depth of anesthesia and mean arterial pressure were not significantly different between the medium-dose group and high-dose group,but both were lower than those in the low-dose group (P＜0.05).There were no statistical differences in the perioperative heart rate among the three groups (P＞0.05).After surgery,the NGF expression levels of the medium-dose and high-dose groups were significantly higher than that of the low-dose group (P＜0.05).Conclusions In Propofol target controlled anesthesia,the maintenance dosage of 2.5-3.0 μg/ml can induce satisfactory depth of anesthesia,meanwhile reduce the impact of drugs on the body's hemodynamics,and help to reduce the occurrence of POCD and promote the expression of NGF.

Propofol;anesthesia;cognitive dysfunction;nerve growth factor

R614

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.26.019

1005-8982（2017）26-0092-05

2016-03-28

陳靜，Tel：18330286668

（童穎丹 編輯）