周洲，凌江紅，徐寬，張麗敏，張鈺琴，王煜姣，謝天一

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

柴胡疏肝散對功能性消化不良大鼠胃排空的促進作用及機制

周洲，凌江紅，徐寬，張麗敏，張鈺琴，王煜姣，謝天一

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

目的觀察柴胡疏肝散對功能性消化不良(FD)大鼠胃排空的促進作用，并探討其作用機制。方法將24只健康成年SD大鼠隨機均分為正常組、模型組、柴胡疏肝散組與多潘力酮組。除正常組外，其余各組均采用夾尾刺激法制備FD模型。各組均于造模第1天給予藥物干預(yù)，柴胡疏肝散組、多潘立酮組分別給予0.63 g/mL柴胡疏肝散水煎劑1.5 mL、0.6 mg/mL多潘立酮水溶液1.5 mL灌胃，正常組、模型組均給予生理鹽水1.5 mL灌胃，2次/d，共干預(yù)4周。末次給藥后24 h,各組予以營養(yǎng)性半固體糊(1.5 mL/100 g體質(zhì)量)灌胃，30 min后麻醉開腹，剪取完整胃，根據(jù)全胃重、空胃重計算胃排空率。用HE染色法觀察胃竇部黏膜組織病理變化，用免疫組化法檢測胃竇部黏膜組織中蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)和磷酸化真核翻譯起始因子2α(p-eIF2α)蛋白表達。結(jié)果與正常組比較，模型組大鼠胃排空率低(P<0.05)；與模型組比較，柴胡疏肝散組、多潘立酮組胃排空率高(P均<0.05)。模型組、柴胡疏肝散組和多潘立酮組胃竇組織可見少量淋巴細胞及中性粒細胞浸潤。與正常組比較，模型組大鼠胃竇組織內(nèi)PERK、p-eIF2α蛋白表達高(P均<0.05)；與模型組比較，柴胡疏肝散組、多潘立酮組胃竇組織內(nèi)PERK、p-eIF2α蛋白表達低(P均<0.05)。結(jié)論柴胡疏肝散可能通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路PERK/eIF2α促進FD大鼠胃排空。

功能性消化不良；柴胡疏肝散；中藥；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶;磷酸化真核翻譯起始因子2α；大鼠

功能性消化不良(FD)是由胃和十二指腸功能紊亂引起的一系列消化道癥狀[1]。研究表明，胃腸動力障礙是其重要的發(fā)病機制，并且精神心理障礙如抑郁焦慮、情志不舒等是其重要的促發(fā)因素[2]。柴胡疏肝散為疏肝理氣最具代表性的方劑之一，具有疏肝解郁、理氣止痛的功效，主治肝郁氣滯證?，F(xiàn)代臨床及實驗研究均表明，柴胡疏肝散對FD具有良好療效，能明顯緩解癥狀，但具體作用機制尚不清楚[3，4]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散具有促胃動力作用，并且其機制可能與抑制FD大鼠胃竇組織中胃動力相關(guān)細胞的自噬有關(guān)[5]。有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)/磷酸化真核翻譯起始因子2α(eIF2α)信號通路調(diào)控自噬[6]。2016年10月～2017年6月，本研究觀察柴胡疏肝散對FD大鼠胃排空的促進作用，并探討其作用機制。

1 材料與方法

1.1 動物、試劑及儀器來源 清潔級SD大鼠24只，雌雄各半，體質(zhì)量(150±10)g，由廣西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供，其合格證號：SCXK桂2015-0003。柴胡疏肝散(柴胡6 g、陳皮6 g、川芎4.5 g、枳殼4.5 g、白芍4.5 g、香附4.5 g、炙甘草1.5 g)中藥飲片購自廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，按照中藥常規(guī)煎法制備成生藥含量0.63 g/mL的中藥溶液，4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩６嗯肆⑼徸晕靼矖钌扑幑?，批?50324778，規(guī)格10 mg/片，用蒸餾水配制成0.6 mg/mL的藥液備用。PERK單克隆抗體由美國Novus公司提供；p-eIF2α單克隆抗體由美國CST公司提供；SP-9000免疫組化染色試劑盒及DAB顯色試劑由北京中山金橋生物科技有限公司提供；PBS緩沖液及中性樹膠封片劑，由上海碧云天生物科技有限公司提供。RM2235石蠟切片機購自德國Leica公司；CX41光學(xué)顯微鏡及Image-Pro Plus 6.0(IPP6.0)圖像分析系統(tǒng)購自日本Olympus公司。

1.2 動物分組、模型制備及藥物干預(yù) SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d，隨機均分為正常組、模型組、柴胡疏肝散組和多潘立酮組。除正常組外，其余大鼠均參照文獻[7]方法進行造模。每日用包裹了海綿的長鉗鉗夾大鼠尾部末端1/3處，以不破皮為度，令其尖叫或與其他大鼠打斗，每次30 min，2次/d，每2次間隔至少8 h，持續(xù)4周。期間如大鼠被抓傷，可用0.5%碘伏消毒受傷部位，以防感染。于造模第1天開始給予藥物干預(yù)，柴胡疏肝散組給予0.63 g/mL柴胡疏肝散水煎劑1.5 mL灌胃，多潘立酮組給予0.6 mg/mL多潘立酮水溶液1.5 mL灌胃，正常組和模型組均給予生理鹽水1.5 mL灌胃，2次/d，共干預(yù)4周。

1.3 大鼠胃排空率測算 參照文獻[8]，大鼠末次給藥后禁食不禁水24 h，予以營養(yǎng)性半固體糊(羧甲基纖維素鈉10 g、全脂奶粉16 g、糖8 g、淀粉8 g、蒸餾水200 mL)灌胃，1.5 mL/100 g體質(zhì)量。30 min后用10%水合氯醛麻醉，開腹，迅速結(jié)扎賁門和幽門，剪取完整的胃，濾紙吸干稱取重量為全胃重。沿胃大彎剪開胃壁并用生理鹽水沖洗干凈胃壁，濾紙吸干，稱取重量為空胃重。胃排空率(%)=[1-(全胃重-空胃重)/總灌胃量]×100%。

1.4 大鼠胃竇部黏膜組織病理變化觀察 采用HE染色法。取大鼠胃竇部黏膜組織，于4%多聚甲醛溶液中固定24 h，取出組織，逐級乙醇脫水，二甲苯透明，浸蠟，石蠟包埋，常規(guī)切片4 μm，45 ℃水浴中撈片，80 ℃烤箱烤片，30 min；切片放入二甲苯中浸泡10 min×3次；依次放入無水乙醇、95%乙醇、80%乙醇各2 min，自來水漂洗5次；蘇木素染核10 min，自來水漂洗5次；浸入1%鹽酸乙醇分化30 s，自來水漂洗5次，碳酸鋰飽和水溶液返藍1 min，流水沖洗15 min；0.5%伊紅染漿2～5 min，自來水洗片刻；95%乙醇和無水乙醇各脫水2次，每次2 min；二甲苯脫水透明2次，每次2 min；中性樹膠封片，×400鏡下觀察。

1.5 大鼠胃竇部黏膜組織PERK、p-eIF2α蛋白表達檢測 采用免疫組化SP法。實驗過程中用PBS分別代替兩種一抗作為空白對照以檢驗免疫反應(yīng)特異性。步驟：石蠟切片脫蠟水化，泡入抗原修復(fù)液(檸檬酸鈉緩沖液)中，高壓鍋高溫修復(fù)5 min，自來水洗3次；滴加過氧化氫，避光10 min；PBS泡洗3次，每次5 min；滴加A液(山羊血清)封閉，室溫孵育10 min；甩干，滴加一抗(根據(jù)抗體說明書及預(yù)實驗結(jié)果，PERK最佳濃度為1∶1 000；p-eIF2α最佳濃度為1∶500)，4 ℃濕盒過夜；復(fù)溫，PBS洗3次，每次5 min，滴加B液(二抗)，孵育10～30 min；甩干，滴加C液，10 min，PBS洗3次，每次5 min；滴加新鮮配置的DAB顯色劑，2～5 min，顯微鏡下觀察；自來水沖洗，蘇木素染色1～2 min；自來水漂洗干凈，鹽酸酒精泡30 s，自來水泡洗20 min返藍；晾干，中性樹膠封片；用光學(xué)顯微鏡(10×40倍)觀察，鏡下隨機選取5個視野的陽性細胞，用IPP圖像分析系統(tǒng)自動檢測各個視野的光密度值，并計算平均值作為目標(biāo)蛋白表達水平。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠胃排空率比較 正常組、模型組、柴胡疏肝散組、多潘立酮組大鼠胃排空率分別為59.83%±2.41%、45.60%±3.53%、56.68%±2.69%、52.25%±3.54%；與正常組比較，模型組大鼠胃排空率低(P<0.05)；與模型組比較，柴胡疏肝散組、多潘立酮組胃排空率高(P均<0.05)；多潘立酮組與柴胡疏肝散組胃排空率比較，P>0.05。

2.2 各組大鼠胃竇組織病理變化 HE染色結(jié)果顯示，各組大鼠胃竇組織結(jié)構(gòu)層次清晰，黏膜上皮完整，未見潰瘍、增生、化生等病理改變；各組織層中的細胞排列規(guī)則。模型組、柴胡疏肝散組和多潘立酮組可見少量淋巴細胞及中性粒細胞浸潤。

2.3 各組大鼠胃竇組織中PERK、p-eIF2α蛋白表達比較 PERK蛋白定位于胞質(zhì)，細胞著色呈棕黃色為陽性細胞。正常組、模型組、柴胡疏肝散組、多潘立酮組大鼠胃竇組織PERK蛋白表達水平(光密度值)分別為0.018±0.008、0.165±0.034、0.037±0.013、0.021±0.011；p-eIF2α蛋白表達水平(光密度值)分別為0.031±0.029、0.170±0.045、0.094±0.027、0.062±0.019。與正常組比較，模型組大鼠胃竇組織內(nèi)PERK、p-eIF2α蛋白表達高(P均<0.05)；與模型組比較，柴胡疏肝散組、多潘立酮組胃竇組織內(nèi)PERK、p-eIF2α蛋白表達低(P均<0.05)；與多潘立酮組比較，柴胡疏肝散組胃竇組織內(nèi)PERK、p-eIF2α蛋白表達高(P均<0.05)

3 討論

FD是臨床常見的功能性胃腸病。近年來諸多研究表明其病因多與胃腸功能障礙有關(guān)[4，9]。胃竇間質(zhì)細胞和胃竇平滑肌細胞是胃竇組織中最主要的兩種細胞，二者與胃腸功能障礙的發(fā)生有密切關(guān)系[10，11]。研究已經(jīng)證實，胃竇間質(zhì)細胞是調(diào)節(jié)胃腸運動的起搏者，決定著胃腸慢波的形成；而平滑肌細胞作為效應(yīng)器則決定著胃腸運動的收縮與舒張。有研究表明這兩種細胞的數(shù)量變化或者結(jié)構(gòu)破壞，可能是導(dǎo)致胃腸動力障礙性疾病的關(guān)鍵[11,12]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散復(fù)方或單味中藥枳實治療FD的機制也與這兩種細胞密切相關(guān)[13,14]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，其機制可能與抑制細胞的自噬有關(guān)[15]。有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以誘導(dǎo)細胞自噬的發(fā)生，而且Ding等[16]通過不同的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑作用于腫瘤細胞和正常細胞，結(jié)果表明，對于正常細胞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬會導(dǎo)致細胞死亡，進而引起細胞數(shù)量的減少。因此本研究基于前期的研究基礎(chǔ)，進一步探索柴胡疏肝散對細胞自噬的抑制作用是否通過抑制FD大鼠胃竇組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實現(xiàn)的。

在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中無FD這一病名，但根據(jù)其臨床特點，將其歸屬于“胃腕痛”“痞證”“嘈雜”“反胃”等范疇。中醫(yī)學(xué)認為，肝主疏泄，具有調(diào)暢氣機，助脾胃運化、條達情志等功能。肝疏泄正常，氣機調(diào)暢，脾胃才能發(fā)揮升降之樞紐作用；相反，肝疏泄不及，肝氣郁結(jié)，必將橫逆犯胃，從而使胃失和降。在FD的中醫(yī)分型中，肝郁氣滯是最常見的一型，疏肝理氣是其主要的治法[15]。柴胡疏肝散作為疏肝理氣的代表方劑，對FD具有良好療效。既往關(guān)于柴胡疏肝散治療FD的機制多從調(diào)節(jié)胃泌素、生長抑素、5-羥色胺等腦腸肽對胃腸道的調(diào)控著手。本研究直接從胃腸道這一主體出發(fā)，在組織細胞層面做進一步探索。采用制備肝郁氣滯模型最常用的夾尾刺激法制備FD大鼠模型，在造模過程中大鼠出現(xiàn)食欲下降、精神萎靡、體質(zhì)量減輕、糞便稀軟、扎推易怒等外在表現(xiàn)。研究結(jié)果顯示，模型組大鼠胃排空率低于正常組，并且FD大鼠的胃組織病理切片結(jié)果排除了器質(zhì)性病變，提示FD造模成功。與模型組比較，柴胡疏肝散組、多潘立酮組胃排空率均提高(P均<0.05)，表明柴胡疏肝散對FD大鼠胃排空具有促進作用。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)負責(zé)蛋白折疊、成熟和轉(zhuǎn)運的最主要的細胞器。更重要的是有研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是感應(yīng)微妙環(huán)境變化、細胞壓力、協(xié)調(diào)信號通路、調(diào)控細胞功能及細胞存活的重要細胞器之一[16]。許多生理病理情況下，如蛋白過度突變、病毒感染、能量營養(yǎng)缺乏、氧化還原狀態(tài)的改變都能損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊功能，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白的大量聚集，進而產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在真核生物中，細胞為了應(yīng)對這種壓力，啟動了一個重要信號反應(yīng)機制，稱作未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)[17]。PERK/eIF2α信號通路就是UPR的一條重要分支，也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下最先激活的一條重要通路。發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，PERK與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的伴侶蛋白BIP分離后通過自身的磷酸化導(dǎo)致eIF2α的磷酸化，進而減少蛋白的合成以幫助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)正常功能，但是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)時間過長或者過度強烈時，PERK/eIF2α信號通路就無法恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能，而是促使細胞走向自噬[18]。Zou等[19]在研究脂多糖誘導(dǎo)HL-1細胞自噬時發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在這一過程中扮演重要角色，而且敲除細胞PERK基因后，細胞中自噬標(biāo)志蛋白LC3Ⅱ表達下降，p62表達增加。由此說明PERK/eIF2α信號通路的激活在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)自噬的過程中是必要的。因此PERK的激活和p-eIF2α可以看作是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激存在的核心標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，與正常組比較，F(xiàn)D大鼠胃竇組織內(nèi)PERK和p-eIF2α蛋白表達均升高，提示FD大鼠胃竇組織內(nèi)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激現(xiàn)象。與模型組比較，柴胡疏肝散組FD大鼠胃竇組織內(nèi)PERK和p-eIF2α表達均降低(P均<0.05)，且較多潘立酮組降低明顯(P均<0.05)，表明柴胡疏肝散能抑制FD大鼠胃竇組織內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK/eIF2α信號通路。

綜上所述，柴胡疏肝散促進FD大鼠胃排空的作用機制可能與其調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路PERK/eIF2α有關(guān)。

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ChaihuShuganpowderpromotesgastricemptyingofratswithfunctionaldyspepsia

ZHOUZhou,LINGJianghong,XUKuan,ZHANGLimin,ZHANGYuqin,WANGYujiao,XIETianyi

(TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

ObjectiveTo observe the promotion of Chaihu Shugan powder on gastric emptying of functional dyspepsia (FD) rats and to investigate the underlying mechanism.MethodsTwenty-four healthy adult SD rats were randomly divided into the normal group, the model group, the Chaihu Shugan powder group, and the domperidone group. The FD rat model was established by tail clamping in all groups except the normal group. All rats were medicated from the first day of modeling, rats in the Chaihu Shugan powder group and domperidone group were treated with 0.63 g/mL Chaihu Shugan powder decoction 1.5 mL and 0.6 mg/mL domperidone suspension 1.5 mL by gavage, respectively, and rats in the normal group and model group were administered normal saline 1.5 mL by gavage, all medications were implemented twice a day and for 4 weeks. At 24 hours after the last medication, all rats were fed with semisolid nutrient paste (1.5 mL/100 g weight) to get the whole stomach by laparotomy with anesthesia after 30 minutes, and then we calculated rates of gastric emptying on the basis of weights of total stomach and empty stomach. The histopathological changes of gastric antrum mucosa were observed by HE staining. The immunohistochemistry (IHC) technique was used to measure the protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) and phosphorylated eukaryotic translation initiation factor 2α signaling pathway (p-eIF2α) protein expression levels of gastric antrum mucosa tissues in rats.ResultsCompared with the normal group, the rate of gastric emptying in the model group decreased (P<0.05); compared with the model group, the gastric emptying rates of the Chaihu Shugan powder group and domperidone group increased (bothP<0.05). Cells in different tissue layers arranged well. A few lymphocytic and neutrophil infiltrated in antrum of rats in the model group, Chaihu Shugan powder group and domperidone group. Compared with the normal group, the expression of both PERK and p-eIF2α increased in the model group (bothP<0.05); compared with the model group, the expression of PERK and p-eIF2α decreased in the Chaihu Shugan powder group and domperidone group (bothP<0.05).ConclusionChaihu Shugan powder can promote the gastric emptying of FD rats by regulating the endoplasmic reticulum stress signaling pathway PERK/eIF2α.

functional dyspepsia; Chaihu Shugan powder; traditional Chinese medicine; endoplasmic reticulum stress; protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase; phosphorylated eukaryotic translation initiation factor 2α; rats

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.37.002

R333.5

A

1002-266X(2017)37-0005-04

國家自然科學(xué)基金資助項目(81560763)。

周洲(1990-)，男，在讀碩士，主要研究方向為脾胃病的中西醫(yī)結(jié)合診療。E-mail:604488606@qq.com

凌江紅(1969-)，女，教授，主要研究方向為內(nèi)科消化系統(tǒng)疾病、腦病的中西醫(yī)結(jié)合診療。E-mail：459183870@qq.com

2017-06-24)