張曉丹 林英娜

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100）

CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷ADP抑制率的臨床研究

張曉丹 林英娜

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100）

目的探討CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷ADP抑制率間的臨床關(guān)系，以期為個體化的抗血小板治療方案提供用藥參考。方法選取本院2014年10月至2015年10月收治的120例急性冠狀動脈綜合征患者作為臨床研究對象，患者術(shù)前均進行CYP2C19基因型測定并完成經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療，患者按基因型分為慢代謝組、中等代謝組及快代謝組，每組40例。入院當(dāng)天給予患者過量氯吡格雷和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林，之后按規(guī)律常規(guī)給予氯吡格雷75 mg/d，于第1天和第7天測定患者ADP抑制率，并根據(jù)結(jié)果篩選出抗氯吡格雷患者，加大氯吡格雷用量后7 d再次測定患者ADP抑制率，并進行前后差異比對。結(jié)果與服用前相比，服用氯吡格雷7 d后3組患者的血小板聚集率均明顯下降，其中快代謝型患者顯著優(yōu)于中間代謝型和慢代謝型者（P＜0.05）。氯吡格雷抵抗患者增加藥物劑量后7 d，ADP抑制率無明顯改變，差異無顯著性（P＞0.05）。結(jié)論針對急性冠狀動脈綜合征患者，采用適時的CYP2C19基因多態(tài)性檢測對于指導(dǎo)選用藥物治療具有一定臨床意義，但僅通過基因分型還無法完全預(yù)測氯吡格雷的給藥劑量，對于氯吡格雷抵抗患者單純增加氯吡格雷劑量不能同時達(dá)到提高血小板抑制率的效果，治療方案還需進一步探討和深入研究。

CYP2C19基因多態(tài)性；氯吡格雷；ADP抑制率；臨床研究

氯吡格雷是目前臨床使用較為廣泛的一種抗血小板治療藥物，可間接與血小板表面受體發(fā)生不可逆性的特異性結(jié)合，進而達(dá)到抗血小板黏附和聚集的作用。氯吡格雷對于急性冠狀動脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等抗栓治療均具有顯著療效，是國內(nèi)外推薦指南的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一，但是臨床數(shù)據(jù)顯示，有部分患者常規(guī)使用氯吡格雷治療中未能達(dá)到預(yù)期的抗血小板效果，依然出現(xiàn)支架內(nèi)在狹窄或形成血栓等，造成不良心血管事件發(fā)生，醫(yī)學(xué)中稱這種情況為氯吡格雷抵抗。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的療效具有一定的關(guān)系[1]，但缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本文選取本院2014年10月至2015年10月收治的120例急性冠狀動脈綜合征患者作為小范圍臨床研究對象，探討CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷ADP抑制率間的臨床關(guān)系，以期為個體化的抗血小板治療方案提供用藥參考，并對氯吡格雷給藥劑量和代謝能力的關(guān)系進行研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

表1 用藥前后三組患者平均ADP抑制率變化情況（±s）

表1 用藥前后三組患者平均ADP抑制率變化情況（±s）

注：*P＜0.05表示與用藥前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；#P＜0.05表示與其他組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

組別 例數(shù)(n) 用藥前平均ADP抑制率(%) 用藥7 d后平均ADP抑制率(%)快代謝組 40 40.1±5.7 62.3±6.1*#中等代謝組 40 38.7±4.9 53.7±7.4*慢代謝組 40 39.4±5.2 52.5±6.5*

表2 氯吡格雷常規(guī)劑量與翻倍劑量治療7 d的ADP抑制率比較（±s）

表2 氯吡格雷常規(guī)劑量與翻倍劑量治療7 d的ADP抑制率比較（±s）

注：P＞0.05

組別 例數(shù)(n) 治療前ADP抑制率(%) 治療后ADP抑制率(%)常規(guī)劑量 11 18.9±5.4 19.5±5.9翻倍劑量 11 19.1±3.6 19.7±6.2

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取本院2014年10月至2015年10月收治的120例急性冠狀動脈綜合征患者作為臨床研究對象，患者術(shù)前均進行CYP2C19基因型測定并完成經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療，患者按基因型分為慢代謝組、中等代謝組及快代謝組（正常代謝組），每組40例?；颊呔鶠?8～78歲；入院前2周內(nèi)無氯吡格雷、阿司匹林等藥物服用記錄；經(jīng)醫(yī)師診斷為急性冠狀動脈綜合征患者；簽訂知情同意書并自愿參加臨床試驗。排除2周內(nèi)服用抗血小板聚集藥物的患者；血小板計數(shù)＜50×109/L的患者；氯吡格雷禁忌證患者；系統(tǒng)系疾病或嚴(yán)重臟器疾病者。

1.2 方法：入院當(dāng)天給予患者過量氯吡格雷（300 mg）和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林（0.3 g），并抽血檢測患者CYP2C19基因多態(tài)性（采用CYP2C19基因檢測試劑盒進行）與ADP抑制率（血栓彈力圖分析測定），并對患者年齡、性別、血糖、高血壓、糖尿病等情況進行記錄。之后按規(guī)律常規(guī)給予氯吡格雷75 mg/d，于第1天和第7天測定患者ADP抑制率，并根據(jù)結(jié)果篩選出抗氯吡格雷患者，加大氯吡格雷用量（劑量翻倍）后7 d再次測定患者ADP抑制率。

1.3 評價指標(biāo)：對比給藥前后患者ADP抑制率及調(diào)整氯吡格雷劑量后ADP抑制率的變化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進行表示，組間對比進行t檢驗，P＜0.05表示差異顯著。

2 結(jié) 果

2.1 用藥前后三組患者平均ADP抑制率變化情況：與服用前相比，服用氯吡格雷7 d后3組患者的血小板聚集率均明顯下降，ADP抑制率顯著升高，其中快代謝型患者顯著優(yōu)于中間代謝型和慢代謝型者（P＜0.05），見表1。

2.2 氯吡格雷常規(guī)劑量與翻倍劑量治療7 d的ADP抑制率比較：經(jīng)7 d治療后挑出氯吡格雷抵抗患者，給予氯吡格雷翻倍治療，繼續(xù)治療7 d后的患者ADP抑制率與治療前或常規(guī)劑量組相比均無明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3 討 論

隨著當(dāng)前社會的發(fā)展，人們的物質(zhì)條件及生活水平也有了顯著的提高，不良的飲食習(xí)慣及生活方式也導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生，臨床數(shù)據(jù)顯示，近年來急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病率及病死率明顯增加，已經(jīng)成為一種嚴(yán)重威脅人民生命健康的冠心病類型，急性冠狀動脈綜合征的主要病理為冠狀動脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊出現(xiàn)破裂，導(dǎo)致血小板聚集，形成血栓，進一步導(dǎo)致心肌發(fā)生缺血性損傷。

氯吡格雷是臨床上廣泛應(yīng)用于阻止動脈粥樣硬化引起缺血性病癥的一類藥物，可有效抑制血小板聚集，減少心血管不良事件發(fā)生。但近來研究發(fā)現(xiàn)，由于氯吡格雷屬于前體藥物，其上游CYP2C19基因的突變可能影響氯吡格雷的有效性，降低藥物對血小板的抵抗作用，使心血管風(fēng)險升高[2-3]，本研究結(jié)果也顯示，對入院患者進行CYP2C19基因多態(tài)性分析，3組患者采用氯吡格雷治療7 d后的血小板聚集率均明顯下降，ADP抑制率顯著升高，其中快代謝型患者顯著優(yōu)于中間代謝型和慢代謝型者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），已有研究認(rèn)為，對患者提前進行CYP2C19基因多態(tài)性檢測分析，有利于個體化的藥物治療[4]。

由于部分CYP2C19基因型突變的患者不能通過服用常規(guī)劑量的氯吡格雷達(dá)到血小板有效抑制，具有氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，因此本實驗采用加大劑量的方式對ADP抑制率進行檢測分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血小板聚集率高的患者在使用高劑量氯吡格時并不能有效降低ADP抑制率，不能減少血栓形成的風(fēng)險，這也與Price MJ等的報道一致[5-6]。本研究所得結(jié)果與部分文獻(xiàn)結(jié)果有出入，可能與樣本量、入組患者遺傳背景、慢性病病史、地區(qū)差異等因素有關(guān)，還需進一步探討和研究。

綜上所述，針對急性冠狀動脈綜合征患者，采用適時的CYP2C19基因多態(tài)性檢測對于指導(dǎo)選用藥物治療具有一定臨床意義，但僅通過基因分型還無法完全預(yù)測氯吡格雷的給藥劑量，對于氯吡格雷抵抗患者單純增加氯吡格雷劑量不能同時達(dá)到提高血小板抑制率的效果，應(yīng)及時調(diào)整治療方案，預(yù)防心血管不良事件發(fā)生。

[1] Mejin M,Tiong WN,Lai LY,et al.CYP2C19 genotypes and their impact on clopidogrel responsiveness in percutaneous coronary intervention.[J].Int J Clin Pharmacy,2013,35(4):621-628.

[2] 李智,解華,田月潔.基因多態(tài)性與氯吡格雷的合理用藥[J].中國藥師,2010,13(12):1729-1733.

[3] 江秀龍,張旭,陳興泳.CYP2C19基因多態(tài)性與急性腦梗死患者氯吡格雷抵抗的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015,28(4):255-258.

[4] 趙冠人,馮端浩,李素.CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷ADP抑制率的相關(guān)性研究[J].中國藥師,2013,16(4):479-481.

[5] Price MJ,Berger PB,Teirstein PS,et al.Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial[J].Jama J Am Med Association,2011,305(11):1097.

[6] Collet JP,Cuisset T,Rangé G,et al.Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting[J].New Engl J Med,2012,367(22):2100.

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1671-8194（2017）29-0096-02