馬淑芳* 王運(yùn)興 王玉宵 侯冰潔

（河北省唐縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐縣072350）

口服降糖藥物對(duì)初診T2DM胰高血糖素樣肽1及相關(guān)因素的影響

馬淑芳* 王運(yùn)興 王玉宵 侯冰潔

（河北省唐縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐縣072350）

目的觀察二甲雙胍、格列吡嗪聯(lián)合降糖對(duì)初診2型糖尿?。═2DM）的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及相關(guān)因素的影響。方法以初診T2DM 40例為試驗(yàn)組，分別于口服藥物治療前及治療4周后，均進(jìn)行OGTT試驗(yàn)（需禁食10 h），測(cè)定0、30、120 min各時(shí)間點(diǎn)的血糖水平，并檢測(cè)相應(yīng)的血清GLP-1、C肽、胰島素等指標(biāo)，以健康者30例作為對(duì)照組，觀察兩組各指標(biāo)差異，計(jì)算HOMA胰島素分泌及抵抗指數(shù)，并比較試驗(yàn)組治療前后的各指標(biāo)變化，分析口服藥物聯(lián)合降糖治療對(duì)初診2型糖尿病（T2DM）的GLP-1水平的影響。結(jié)果試驗(yàn)組的GLP-1水平低于對(duì)照（P＜0.05）?？诜堤侵委煾鲿r(shí)間點(diǎn)前后比較，血糖及其曲線下面積（AUCg）降低（P＜0.05）；胰島素、C肽及其曲線下面積（AUCins、AUCc-p）升高（P＜0.05）；HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）降低（P＜0.05），HOMA-IS（胰島素分泌指數(shù)）、△INS30/G30、 △INS120/G120升高（P＜0.05）。與治療前比較，治療組各時(shí)間點(diǎn)GLP-1水平及AUCglp（GLP-1曲線下面積）升高（P＜0.05），接近對(duì)照組曲線。結(jié)論初診T2DM GLP-1水平低于正常；口服降糖治療后其水平升高，接近正常水平。胰島素、C肽及AUCins、AUCc-p、HOMA-IS、HOMA-IR等明顯改善，提示β細(xì)胞功能恢復(fù)，胰島素抵抗減輕。筆者認(rèn)為，β細(xì)胞功能明顯改善及胰島素抵抗減輕，可能與高糖毒性的解除等因素有關(guān)。

2型糖尿??；胰高血糖素樣肽-1；β細(xì)胞功能；二甲雙胍

T2DM發(fā)病率逐年升高，并有年輕化趨勢(shì)，近年倍受關(guān)注。GLP-1是一種腸促胰島素，由葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激釋放，可促進(jìn)胰島素合成及分泌，改善早期胰島素應(yīng)答能力；抑制胰高血糖素分泌等作用。近年GLP-1類似物或受體激動(dòng)劑，廣受關(guān)注，已成為治療糖尿病的主要藥物之一。

T2DM患者的GLP-1分泌水平及影響因素尚不十分明確，存在較多爭(zhēng)論。臨床常用的口服降糖藥格列吡嗪、二甲雙胍聯(lián)合治療對(duì)GLP-1影響如何？GLP-1是否與β細(xì)胞功能有關(guān)？對(duì)此尚無研究報(bào)道。本文通過分析二甲雙胍、格列吡嗪的作用，探討其與GLP-1及相關(guān)因素關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：隨機(jī)抽取2010年4月至2013年8月就診于本院的初診T2DM 40例，其中男18例，女22例；以同期本院健康體檢者30例作為對(duì)照組，男15例，女15例。經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意后進(jìn)行此次研究。通過年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、總膽固醇等進(jìn)行同質(zhì)化比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

糖尿病診斷及分型采用1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)，均為初診T2DM患者，未服用任何降糖藥物，未行飲食及運(yùn)動(dòng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①厭食、營(yíng)養(yǎng)不良及近段時(shí)間體質(zhì)量明顯改變；②急性應(yīng)激、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等及病情危重者；③嚴(yán)重肝腎疾病及肝腎功能不全者；④嚴(yán)重胃腸道疾病，曾行胃腸手術(shù)患者；⑤伴其他內(nèi)分泌代謝及全身性系統(tǒng)性疾病，如甲亢、SLE、血液病、腫瘤等；⑥應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂的藥物。

1.2 方法：受試者均于清晨禁食水10 h以上，測(cè)量身高及體質(zhì)量，行OGTT試驗(yàn)，采集空腹及餐后30 min、120 min靜脈血液標(biāo)本，分別檢測(cè)血糖、GLP-1、C肽及胰島素水平。采用ELISA法檢測(cè)活性GLP-1、C肽水平，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胰島素（INS）水平；氧化酶法檢測(cè)血糖。根據(jù)公式計(jì)算HOMA-IS=20×INS0/（G0-3.5）；HOMA-IR＝G0×INS0/22.5；AUCC-P C肽曲線下面積=25（C0+4×C30+3×C120）；AUCg=0.25×（G0+4×G30+3×G120）；AUCins=0.25×（INS0+4×INS30+3×INS120）；AUCglp=0.25×（GLP0+4×GLP30+3×GLP120）；早相胰島素分泌△INS30/△G30=INS30-INS0/G30-G0；△INS120/△G120=INS120-INS0/G120-G0。

表1 T2DM治療組與對(duì)照組的同質(zhì)化比較（±s）

表1 T2DM治療組與對(duì)照組的同質(zhì)化比較（±s）

注：通過年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、總膽固醇等進(jìn)行同質(zhì)化比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）

組別 年齡(歲) 體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2) 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg) 總膽固醇(mmol/L)T2DM治療組 50.5±2.8 26.32±2.33 119.8±24 78.6±6.04 4.39±0.61對(duì)照組 50.1±3.8 27.3±3.39 120.7±7.15 77.47±5.80 4.59±0.45

表2 T2DM組治療前后β細(xì)胞功能各指標(biāo)的比較（±s）

表2 T2DM組治療前后β細(xì)胞功能各指標(biāo)的比較（±s）

注：*表示治療前后對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05（IRT 胰島素釋放試驗(yàn)，CRT C肽釋放試驗(yàn)）

0’ 30’ 120’ 0’ 30’ 120’DM組治療前 8.11±1.72 30.69±8.645.19±9.791.47±0.46 3.89±1.15 5.65±2.05 61.47±11.7 8.78±2.35 50.81±13.23 2.70±0.46 3.92±1.14 9.76±3.45 DM組治療后 9.98±2.22*39.33±9.4*53.47±8.22*2.36±0.55*5.58±2.21*9.34±2.67*72.54±14.6*14.6±3.98*86.65±15.40*1.64±0.35*6.72±2.72*21.50±4.51*P值 0.048 0.027 0.038 0.047 0.046 0.024 0.011 0.019 0.004 0.042 0.035 0.009組別 IRT CRT Insulin AUC C肽AUC HOMA-IS HOMA-IR △INS30/△G30△INS120/△G120

表3 T2DM組治療前后與CG組OGTT試驗(yàn)中GLP-1水平的變化（±s）

表3 T2DM組治療前后與CG組OGTT試驗(yàn)中GLP-1水平的變化（±s）

注：各組之間比較：*表示T2DM組與CG組的比較 P＜0.05，#表示T2DM組治療前后之間的比較 P＜0.05，T2DM組治療后與CG組比較，P＞0.05

組別 GLP-1 0 min GLP-1 30 min GLP-1 120 min GLP-1 AUC T2DM治療組 Pre-Tx 4.22±1.22* 5.65±1.31* 8.14±2.0* 14.93±2.87*Post-Tx 5.78±1.34# 6.66±1.63# 10.35±2.25# 16.45±2.16#CG組 CG 6.71±1.38 9.85±0.75 15.87±1.36 19.93±1.64

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用方差分析，降糖治療前后指標(biāo)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 T2DM組治療前與對(duì)照組的比較：與對(duì)照組相比，T2DM組治療前各時(shí)間點(diǎn)的血糖顯著升高，胰島素、C肽（表2）及GLP-1明顯降低（P＜0.05）（表3）。

2.2 T2DM組降糖治療后的胰島功能及胰島素抵抗變化：與治療前比較，經(jīng)格列吡嗪、二甲雙胍治療4周后，患者OGTT各時(shí)間點(diǎn)血糖濃度均明顯下降、葡萄糖曲線下面積（AUCg）減少；反映胰島功能的胰島素、C肽及其曲線下面積（AUCins、ACUc-p）增加，反映胰島素抵抗的HOMA-IR均較治療前降低，HOMA-IS及△INS30/G30、△INS120/G120明顯升高（P＜0.05），見表2。

2.3 口服降糖藥物治療T2DM后GLP-1水平的變化：與治療前比較，降糖治療4周后OGTT試驗(yàn)各時(shí)間點(diǎn)的GLP-1水平及AUCglp均明顯升高（P＜0.05），接近對(duì)照組曲線（P＞0.05），見表3。

3 討 論

GLP-1作為一種多肽類腸促胰素，能改善早期胰島素應(yīng)答，促進(jìn)β細(xì)胞增殖、抑制凋亡，可由進(jìn)餐誘導(dǎo)分泌。糖尿病患者餐后120 min的GLP-1分泌有明顯下降[1]；血漿總GLP-1水平，在OGTT試驗(yàn)30～120 min各時(shí)間點(diǎn)明顯低于正常糖耐量及糖耐量減低組[2]，其類似物已用于臨床治療T2DM，并獲較好療效。本研究顯示：初診T2DM患者降糖治療前，空腹及OGTT糖負(fù)荷后0、30、120 min的GLP-1水平均低于正常人。

格列吡嗪、二甲雙胍聯(lián)合口服治療T2DM臨床應(yīng)用廣泛。然而，兩藥治療T2DM與GLP-1水平是否有關(guān)，具體如何影響GLP-1分泌，未見報(bào)道。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合口服降糖藥物治療可提高血清GLP-1水平，在120 min達(dá)峰值，接近正常人。反映β細(xì)胞功能的胰島素、C肽及其曲線下面積（AUCins、AUCc-p）等指標(biāo)升高，HOMA-IS明顯升高，提示β細(xì)胞功能明顯改善，HOMA-IR降低，提示胰島素抵抗減輕。GLP-1分泌模式受損狀態(tài)也有改善。二甲雙胍提高GLP-1的具體機(jī)制至今未明，推測(cè)二甲雙胍不但影響膽汁酸腸肝循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)源性GLP-1分泌[3-4]；誘導(dǎo)β細(xì)胞GLP-1受體表達(dá)，提高外周組織對(duì)GLP-1的敏感性[5-8]；抑制DPP-4活性[9]，直接和（或）間接延長(zhǎng)其半衰期，從而發(fā)揮更好的降糖作用。目前尚無格列吡嗪對(duì)GLP-1影響的報(bào)道。

本研究證實(shí)格列吡嗪、二甲雙胍聯(lián)合口服治療初診T2DM患者血糖控制滿意，GLP-1水平升高，胰島素分泌增加、胰島素抵抗減輕，可作為格列吡嗪、二甲雙胍降糖作用機(jī)制的補(bǔ)充，為探索血糖-胰島-腸促胰素軸之間的相互關(guān)系，GLP-1相關(guān)的藥物臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。但本研究未分別分析各口服藥物的具體作用，尚需進(jìn)一步研究。

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Effects of Oral Antidiabetic Treatments on GLP-1 and Function of β Cells in Newly Diagnosed T2DM

MA Shu-fang, WANG Yun-xing, WANG Yu-xiao, HOU Bing-jie
(Department of Endocrinology, The Tangxian People’s Hospital, Tangxian 072350, China)

ObjectiveTo observe the effect of oral glucose lowering drugs (glipizide and metformin) on the GLP-1 level of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its relationship with the function of β cells.MethodsAs 40 cases of newly diagnosed T2DM to be experimental group, OGTT (to be fast 10h) were tested before and after oral antidiabetic treatment. Levels of blood glucose, GLP-1, C-peptide and insulin were measured at 0, 30, 120 minutes with 30 healthy subjects served as the control group. Then,we analyzed each index of the experimental group, calculated HOMA insulin secretion and insulin resistance index.Testing of GLP-1 levels and comparation in newly diagnosed T2DM were done before and after treatment.ResultsGLP-1 levels of the treatment group were significantly lower than the control (P＜0.05). Before and after four weeks treatment of Glipizide and metformin, blood glucose at each time point, and glucose area under the curve (AUCg) were statistically significant decreased (P＜0.05). Insulin and C-peptide at each time point, and the AUC(AUCins, AUCc-p) were increased (P＜0.05). HOMA-IR was statistically decreased compared with pretherapy (P＜0.05). HOMA-IS and △INS30/G30, △INS120/G120were significantly increased (P＜0.05). Compared with pretherapy, GLP-1 levels at each time point and AUCglp (area under the GLP-1 curve)elevated in the experimental group (P＜0.05), closed to the control group curve.ConclusionsThe level of GLP-1 was lower than normal in newly diagnosed T2DM. After oral hypoglycemic therapy, the level of GLP-1 increased, which was closed to normal level. Insulin, C-peptide and AUCins, AUCc-p, HOMAIS and HOMA-IR were significantly improved, suggesting that β-cell function recovery, insulin resistance. The author believes that improvement of β-cell function and insulin resistance, may be related to the removal of high glucose toxicity and other factors.

Type 2 diabetes; GLP-1; β cell function; Metformin

R587.1

B

1671-8194（2017）29-0001-02

河北省衛(wèi)生廳青年科技項(xiàng)目（20100547）

*通訊作者：E-mail:shufang002@126.com