蔣 琦，王叢慧*

（襄陽市第一人民醫(yī)院西院區(qū)麻醉科，湖北 襄陽 441002）

瑞芬太尼對不同年齡組患者心血管功能抑制的研究

蔣 琦，王叢慧*

（襄陽市第一人民醫(yī)院西院區(qū)麻醉科，湖北 襄陽 441002）

目的研究臨床劑量瑞芬太尼對不同年齡組患者心血管功能的影響，并測量其出現(xiàn)封頂效應(yīng)的劑量。方法 隨機(jī)選擇三組ASA I～I(xiàn)I級擇期手術(shù)患者：兒童組（3～6歲），青年組（25～45歲），老年組（60～70歲）各50例；測量所有患者靜注誘導(dǎo)入睡后以及氣管插管機(jī)控呼吸后不同靶控濃度下的最低HR、LF、HF、LF/HF、MAP，分別記為基礎(chǔ)值T0以及T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7。結(jié)果 兒童組LF、HR和MAP在瑞芬太尼靶控濃度8 ng/mL時達(dá)到封頂效應(yīng)，但與HR相比，MAP降幅較大。青年組LF、HF、HR和MAP均和瑞芬太尼靶控濃度的改變呈良好相關(guān)性，并在6 ng/mL時達(dá)到封頂效應(yīng)。老年組HR在靶控濃度4 ng/mL時即出現(xiàn)封頂效應(yīng)，LF/HF、MAP相對于其他兩組則出現(xiàn)顯著下降，并在8 ng/mL附近顯示出封頂效應(yīng)。結(jié)論 瑞芬太尼應(yīng)用于成人和兒童患者時，心血管抑制作用與靶控濃度均呈現(xiàn)出良好的量效關(guān)系，并分別于6 ng/mL和8 ng/mL達(dá)到封頂效應(yīng)；老年患者HR在較低靶控濃度下即可達(dá)到封頂效應(yīng)，但MAP降幅較大出現(xiàn)不同步現(xiàn)象，故臨床應(yīng)避免沖擊式使用較大劑量瑞芬太尼。瑞芬太尼對不同年齡組病人心血管功能抑制的研究。

瑞芬太尼；靶控輸注；心率變異性；封頂效應(yīng)

隨著瑞芬太尼（remifentanil）在“快通道”麻醉、小兒麻醉、門診麻醉上得到廣泛應(yīng)用，也表現(xiàn)出比較顯著的心血管抑制效應(yīng)[1]，尤其在全憑靜脈麻醉（total intravenous anaesthesia，TIVA）中與其它靜脈全麻藥聯(lián)合使用時為甚[2]，這些均限制了瑞芬太尼在臨床上的使用。但眾多動物實(shí)驗(yàn)提示[3]瑞芬太尼的心血管抑制效應(yīng)可能存在封頂效應(yīng)（the ceiling-effect，TCE）。臨床研究亦表明瑞芬太尼所致心血管抑制效應(yīng)與劑量關(guān)系密切，且有報(bào)道[4]瑞芬太尼降低血壓可能存在封頂效應(yīng)，但是兩者是否為線性量效關(guān)系，以及是否存在確切的封頂效應(yīng)缺乏詳盡資料支持。心率變異性（heart rate variability，HRV）被公認(rèn)為是判斷自主神經(jīng)系統(tǒng)（auto nerveous system，ANS）活動的定量指標(biāo)。為此，我們通過靶控輸注（targetcontrolled infusion，TCI）技術(shù)獲得穩(wěn)定的瑞芬太尼中央室濃度，測定不同靶控濃度下的HRV、HR和MAP相關(guān)數(shù)據(jù)，從而研究瑞芬太尼在臨床使用劑量范圍內(nèi)，對不同年齡組患者心血管功能的抑制是否存在量效關(guān)系，并探討到達(dá)封頂效應(yīng)時的劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇150例ASA I～I(xiàn)I級平診手術(shù)患者，分為兒童組（3～6歲），青年組（25～45歲），老年組（60～70歲），各50例。所有患者體重在標(biāo)準(zhǔn)體重20%范圍內(nèi)；術(shù)前檢查無影響血流動力學(xué)相關(guān)疾病；無竇房結(jié)和房室傳導(dǎo)功能障礙；無精神、神經(jīng)疾病史；肝、腎功能未見明顯異常；術(shù)前無長期服用阿片或安定類藥物史；近期無使用單胺氧化酶抑制藥的情況。

1.2 方法與監(jiān)測指標(biāo)

1.2.1 麻醉方法

青年組和老年組患者于手術(shù)前日晚餐后開始禁食，術(shù)前4小時禁飲；兒童患者6小時禁食，2小時禁飲。所有患者入室前30 min常規(guī)肌內(nèi)注射0.02 mg/kg長托寧，入室后常規(guī)監(jiān)測SpO2，RR，PetCO2等，PetCO2探頭置于患者鼻前庭，開放面罩吸氧（3 L/min）。右上肢建立靜脈通道，輸注乳酸鈉林格注射液，按4-2-1法則補(bǔ)液，總量按公式：生理需要量（按禁食6 h計(jì)）+補(bǔ)償性擴(kuò)容量（5～7 m1/kg）+額外丟失量（胃液或腸液引流等按200～500 m1/h）計(jì)算，麻醉開始前給予半量，余半量在麻醉開始后補(bǔ)給。

1.2.2 監(jiān)測指標(biāo)

（1）所有患者以咪唑安定0.05 mg/kg復(fù)合依托咪酯0.1 mg/kg靜注（TCI維持0.5 μg/mL），待患者入睡后，測5 min內(nèi)最低HR，LF，HF，LF/HF及MAP記為基礎(chǔ)值T0。麻醉誘導(dǎo)氣管插管后接Dr?ger Tiro麻醉機(jī)，青年組和老年組以潮氣量8 ml/kg，兒童組以10 ml/kg控制呼吸。瑞芬太尼配制成濃度20 μg/mL，采用血漿靶控模式輸注，速度分別為1 ng/mL、2 ng/mL、4 ng/mL、6 ng/mL、8 ng/mL、10 ng/mL、12 ng/mL遞增，10 min間隔記錄下不同靶控濃度下的最低HR、LF、HF、LF/HF、MAP分別為T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7。

（2）主要試劑及儀器設(shè)備：瑞芬太尼（批號：080804，1 mg/支，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）；咪唑安定（批號：100624，10 mg/支，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）；依托咪酯（批號：146628，，20 mg/支，徐州恩華藥業(yè)有限責(zé)任公司）；維庫溴銨（批號：060507，4 mg/支，浙江仙琚制藥股份有限公司）；長托寧（批號：H20020606，1 mg/支，成都力思特制藥股份有限公司）；乳酸鈉林格注射液（批號：H42020237，500 mL/瓶，武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司）；TCI泵（TCI-1型 泵，北京思路高科技發(fā)展有限公司）；PHILIPS多功能生命監(jiān)護(hù)儀及相關(guān)模塊 （型號：M1205A，Philips Medizinsysteme Boeblingen公司，德國）；Dr?ger麻醉機(jī)（型號：Fabius Tiro，Dr?ger公司，美國）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)量數(shù)據(jù)以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

實(shí)驗(yàn)1結(jié)果，見表1、表2。

表1 三組患者的MAP、最低HR情況比較（±s）

表1 三組患者的MAP、最低HR情況比較（±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 MAP 兒童組 85.2±4.7 84.1±5.6 79.8±6.1 74.5±3.4 70.9±5.1 68.4±2.2 69.4±2.5 68.7±3.1(mmHg) 青年組 97.1±2.7 97.5±3.1 96.4±3.5 93.2±4.1 91.5±3.7 90.9±2.9 90.3±5.2 90.5±3.4老年組 104.3±6.2 103.6±7.0 98.7±5.4 89.7±8.8 84.9±9.7 83.2±9.0 84.1±8.5 84.2±8.1 HR 兒童組 118±13 117±15 109±8 104±10 102±7 97±9 97±8 98±5(次/分) 青年組 93±15 94±17 89±10 83±8 75±11 74±9 76±8 75±12老年組 89±15 86±13 81±7 75±8 74±10 75±9 74±7 74±8

表2 三組患者的HF、LF、LF/HF比較（±s）

表2 三組患者的HF、LF、LF/HF比較（±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 LF 兒童組 219.3±11.9 220.5±12.4 200.1±13.6 171.2±12.8 158.1±13.5 140.1±13.7 138.4±12.6 136.7±11.8(ms2/Hz） 青年組 133.4±21.0 129.7±10.9 120.5±11.2 100.2±9.6 76.1±5.4 74.4±7.7 75.8±7.2 73.2±8.1老年組 11.5±24.1 109.5±21.1 101.9±13.5 96.7±10.9 93.2±16.5 91.8±12.4 92.1±14.7 91.6±18.2 HF 兒童組 26.3±11.3 25.6±9.2 24.7±10.3 25.4±12.1 23.5±8.9 21.0±10.9 22.9±7.2 19.8±12.4(ms2/Hz) 青年組 115.4±6.7 114.9±8.7 108.8±4.9 99.8±9.2 95.6±10.2 95.9±5.6 95.1±7.9 95.2±3.2老年組 21.4±8.3 22.1±6.3 19.2±4.5 18.3±5.9 16.8±8.1 19.1±5.1 18.0±7.3 17.9±7.0 LF/HF 兒童組 2.7±0.4 2.68±0.2 2.65±0.2 2.5±0.3 2.26±0.5 2.12±0.2 2.13±0.5 2.1±0.3青年組 1.91±0.2 1.89±0.4 1.86±0.3 1.8±0.4 1.76±0.5 1.72±0.4 1.73±0.3 1.75±0.2老年組 3.4±0.6 3.19±0.8 2.9±0.6 2.5±0.5 2.3±0.2 1.84± 0.3 1.8±0.3 1.81±0.2

將表1和表1數(shù)據(jù)分別代入折線圖后

圖1 瑞芬太尼不同靶控濃度對三組患者LF的影響

圖3 瑞芬太尼不同靶控濃度對三組患者LF/HF的影響

圖2 瑞芬太尼不同靶控濃度對三組患者HF的影響

圖4 瑞芬太尼不同靶控濃度對三組患者M(jìn)AP的影響

圖5 瑞芬太尼不同靶控濃度對三組患者HR的影響

3 討 論

大劑量阿片類藥物是維持整個手術(shù)過程血流動力學(xué)穩(wěn)定的重要組成部分，但眾多研究均提示瑞芬太尼誘導(dǎo)后表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性心率減慢和血壓降低[5]。那么探討瑞芬太尼如何通過自主神經(jīng)系統(tǒng)來影響心血管功能，臨床使用中是否會導(dǎo)致心血管系統(tǒng)崩潰等惡性事件的發(fā)生，對于評估麻醉藥物特性，提高麻醉安全有著重要意義。

HRV是指逐個心動周期之間的微小差異，與自主神經(jīng)活性呈良好的相關(guān)性，故HRV成為一種可以定量的、連續(xù)的、非侵入性的檢測方法用于評估各種原因所致的自主神經(jīng)功能變化情況[6]。HR除了反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟活動的調(diào)制，更是心臟竇房結(jié)和房室傳導(dǎo)功能的直接體現(xiàn)，尤其適合衡量阿片類藥物對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響。故通過HRV頻域分析法（frequency domain analysis methods）、HR以及MAP的測量，可以較為全面的評估瑞芬太尼的心血管功能抑制效應(yīng)。靶控輸注技術(shù)（target-controlled infusion，TCI）與傳統(tǒng)輸注方法相比，可以維持平穩(wěn)的血漿或效應(yīng)室藥物濃度以滿足臨床需要[7]，與實(shí)測血藥濃度具有良好的相關(guān)性[8-9]，故通過TCI方式可以較準(zhǔn)確描述瑞芬太尼心血管抑制效應(yīng)的量效關(guān)系。瑞芬太尼抑制循環(huán)系統(tǒng)的作用機(jī)制雖無定論[10-11]，但其藥代學(xué)特點(diǎn)使得血漿濃度和效應(yīng)室濃度能迅速平衡[12]，故無論瑞芬太尼通過中央室還是效應(yīng)室產(chǎn)生心血管效應(yīng)，亦適合通過TCI系統(tǒng)來進(jìn)行評價(jià)。靶控模式則采用血藥濃度波動較小的血漿濃度靶控（blood compartment controlled TCI，bTCI）輸注方式，從而避免以效應(yīng)室靶控（effect compartment controlled TCI，eTCI）輸注時，為迅速提高效應(yīng)室濃度而出現(xiàn)的首次負(fù)荷劑量過大，血藥濃度快速上升加重藥物的心血管抑制效應(yīng)[2,13]，繼而影響數(shù)據(jù)測量和判讀。為排除藥物協(xié)同、精神緊張、氣管插管[14]操作等因素對血流動力學(xué)的影響，使用小量咪唑安定[15]達(dá)到良好鎮(zhèn)靜后獲取基礎(chǔ)數(shù)值，合理搭配用藥方案，并在手術(shù)開始切皮前結(jié)束所有數(shù)據(jù)采集。

兒童自主神經(jīng)系統(tǒng)功能活躍并以交感神經(jīng)功能顯著，故心率、VLF、LF明顯高于成人，隨著年齡增加交感神經(jīng)張力降低而迷走神經(jīng)張力逐步增加[16]。在本次試驗(yàn)中，圖1和圖5中LF、HR出現(xiàn)與靶控濃度相關(guān)的顯著降低，顯示瑞芬太尼對于兒童自主神經(jīng)影響主要是通過抑制活躍的交感神經(jīng)產(chǎn)生的，故需較高靶控濃度（8ng/ml）才產(chǎn)生封頂效應(yīng)；圖2基礎(chǔ)HF則較低，且隨著靶控濃度增加HF改變不大，瑞芬太尼很難通過作用于兒童較弱的迷走神經(jīng)功能產(chǎn)生效應(yīng)，或者需要更高濃度才能顯現(xiàn)出迷走興奮作用。圖3中兒童LF/HF低于青年組，且兒童心血管功能較多依賴心率、儲備功能較差，HR和LF/HF的改變相對于青年組更容易對MAP產(chǎn)生放大效應(yīng)，因此圖4中表現(xiàn)出血壓波動相對于成人組較大的現(xiàn)象。盡管如此，LF/HF和MAP在瑞芬太尼靶控濃度8 ng/mL是仍然表現(xiàn)出封頂效應(yīng)。John等[17]個案中亦報(bào)道瑞芬太尼用于肝衰竭或心臟衰竭的患兒，仍然能表現(xiàn)出血流動力學(xué)穩(wěn)定的特點(diǎn)，故瑞芬太尼用于小兒麻醉是安全有效的。

青年人靜息狀態(tài)下以副交感神經(jīng)支配為主，并通過迷走神經(jīng)分布到竇房結(jié)和房室結(jié)的神經(jīng)纖維影響心率。本研究圖1和圖2中青年組隨著瑞芬太尼靶控濃度增加，LF、HF均出現(xiàn)下降并以HF幅度更大，說明瑞芬太尼作用下患者的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力均下降，但由于抑制程度的不同使迷走神經(jīng)功能相對興奮。由于成人相對于兒童具有較低的交感活性和較高的迷走活性，綜合HRV分析最終表現(xiàn)為圖5中靶控濃度6 ng/mL時HR出現(xiàn)封頂效應(yīng)且低于兒童組。成人生理狀態(tài)下的交感和副交感系統(tǒng)處于最佳平衡狀態(tài)，圖3和圖4隨著瑞芬太尼靶控濃度的增加，LF/HF和MAP的變化均不明顯，與HR同步達(dá)到封頂效應(yīng)，即瑞芬太尼對青年組心血管功能的抑制作用最弱。

老年患者自主神經(jīng)系統(tǒng)尤其以迷走神經(jīng)功能減退明顯，血壓調(diào)節(jié)緩沖能力降低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對藥物敏感性增強(qiáng)[17]，肝臟合成白蛋白能力降低導(dǎo)致藥物更多以游離形式產(chǎn)生相關(guān)效應(yīng)[18]等，這些藥效學(xué)、藥代學(xué)和生理學(xué)特點(diǎn)使得應(yīng)用阿片類藥物時會出現(xiàn)顯著心血管抑制效應(yīng)[19-20]。本研究符合此觀點(diǎn)，圖1和圖2中老年患者LF、HF基礎(chǔ)值較低且變化不顯著，表明瑞芬太尼通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生心血管效應(yīng)的效能減弱，或僅通過直接作用于心傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生效應(yīng)，故HR變化不大并在較低靶控濃度（4 ng/mL）就出現(xiàn)封頂效應(yīng)。同時我們注意到老年組MAP降幅與HR不同步現(xiàn)象，圖4三組患者中下降幅度最大，在8 ng/mL達(dá)到封頂；與之伴隨的圖3中老年組患者的LF/HF最低，且隨著濃度增加降幅明顯，表明老年患者的血壓下降與自主神經(jīng)平衡性較差密切相關(guān)，同等劑量下可能會出現(xiàn)心率和血壓改變不同步的現(xiàn)象，即瑞芬太尼降低血壓的作用會強(qiáng)于對心率的影響，與Warner研究[21]結(jié)果相同。這就提示我們在麻醉中更應(yīng)重視老年患者血壓相關(guān)基礎(chǔ)疾病，有針對性的選擇藥物用量。

當(dāng)藥物達(dá)到一定的血藥濃度后，其效應(yīng)便逐漸出現(xiàn)平臺期，即隨劑量的增加藥物效應(yīng)不再增加或增加不明顯，此效應(yīng)即為封頂效應(yīng)。瑞芬太尼產(chǎn)生有效鎮(zhèn)痛作用的濃度范圍為2～10ng/mL[22]，本次研究中三組患者均在此濃度范圍內(nèi)達(dá)到心血管抑制作用的封頂效應(yīng)，表明瑞芬太尼在臨床使用的有效鎮(zhèn)痛濃度范圍內(nèi)，其心血管抑制作用是完全可控，且具有很好的安全性。因此瑞芬太尼應(yīng)該被描述成：起效和代謝迅速，具有極佳的可控性；心血管穩(wěn)定效應(yīng)強(qiáng)，可以有效降低應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)的意外事件和術(shù)后并發(fā)癥，更加適用于高心血管風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)[23-24]。當(dāng)然，也應(yīng)注意到瑞芬太尼對于老年患者血壓的影響，提倡密切監(jiān)測循環(huán)功能下的個體化用藥，尤其避免大劑量快速輸注誘導(dǎo)，術(shù)中實(shí)時調(diào)整靶控濃度，提高藥物使用的安全性。

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Inhibitional effect of remifentanil on cardiovascular function in different age patients

JIANG Qi, WANG Cong-hui＊
（Department of Anesthesiology, West Hospital of Xiangyang first people's Hospital, Hubei, Xiangyang 441002, China）

ObjectiveTo study the effect of remifentanil on cardiovascular function in different age groups and to measure the dose of ceiling effect. Methods Randomly selected three groups of ASA I ～ II patients undergoing elective surgery: group of children (3 ～ 6), youth group (25 ～ 45), the elderly group (60 ～ 70 years old) with 50 cases in each measurement; all patients sleep after intravenous induction and tracheal intubation after breathing machine control of different target minimum HR the concentration of LF,HF,LF/HF, and MAP,T0 and T1 as basic value, T2, T3, T4, T5, T6 and T7 respectively. Results In group LF, HR and MAP reached the ceiling effect at remifentanil target concentration of 8 ng/mL,but compared with HR,MAP decreased significantly. The LF,HF, HR and MAP in the youth group were positively correlated with the target control concentration of remifentanil and reached a ceiling effect at 6 ng/mL.In the elderly group, HR had a capping effect at target concentration of 4 ng/mL,and LF/HF and MAP showed a significant decrease relative to the other two groups, and showed a capping effect near 8 ng/mL. Conclusion Remifentanil in adult and pediatric patients, cardiovascular inhibition and the target concentration showed a good dose effect relationship, and in 6 ng/mL and 8 ng/mL reached its full effect;elderly patients can control HR concentration in the lower reach targetceiling effect,but a larger decline does not appear MAP synchronous phenomenon, so the clinical should avoid the impact the use of large doses of remifentanil.Effect of remifentanil on cardiovascular function in patients of different age groups.

Reventa Ni;Target controlled infusion;Heart rate variability; capping effect

R614

A

ISSN.2095-8242.2017.058.11290.06

王叢慧，Tel：13886224465

本文編輯：趙小龍