朱元菊，孫 濤，于 穩(wěn)

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250012；2.山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，山東 臨沂 276017）

鹽酸阿考替胺三水合物的合成

朱元菊1，孫 濤2，于 穩(wěn)2

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250012；2.山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，山東 臨沂 276017）

2，4，5-三羥基苯甲酸（2）與碘甲烷進行烴化反應(yīng)、水解反應(yīng)得到2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸（3），再與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（4）縮合得到2-[（2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；┌被鵠噻唑-4-羧酸甲酯（5），然后與N，N- 二異丙基乙二胺酰化、與鹽酸成鹽、精制得鹽酸阿考替胺三水合物（1），總收率78.4%。

鹽酸阿考替胺；功能性消化不良；合成

鹽酸阿考替胺三水合物（acotiamide hydrochloride trihydrate，1），是由日本Zeria新藥工業(yè)株式會社研發(fā)的一種新型毒蕈堿M1、M2受體拮抗藥，化學(xué)名為N-[2-雙（1-甲基乙基）氨基乙基]-2-（2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽，2013年2月在日本上市，成為全球首個功能性消化不良（FD）治療藥[1-2]。

鹽酸阿考替胺三水合物的合成工藝已有多篇文獻報道[2-4]。目前的主流合成路線為：以2，4，5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，以氯化亞砜作縮合劑，成酰氯后與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（4）縮合得到2-[（2，4，5-三甲氧基苯甲?；┌被鵠-4-噻唑羧酸甲酯，選擇性脫甲基得到2-[（2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；┌被鵠-4-噻唑羧酸甲酯（5），經(jīng)二異丙基乙二胺胺解，最后與鹽酸成鹽得1。首步中的氯化亞砜毒性大，反應(yīng)不易操作，后處理繁瑣，不易大規(guī)模生產(chǎn)。

本研究對上述工藝進行了改進[3]。本研究改用價廉易得的2為起始原料，在碘甲烷和堿性條件下進行烴化反應(yīng)，然后經(jīng)水解得到3，再與4在縮合劑2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪（TCT）和三乙胺的作用下縮合得到5，縮短了反應(yīng)步驟，反應(yīng)條件溫和，操作簡單。同時本研究通過調(diào)整5、N，N-二異丙基乙二胺、甲苯的用量及反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)時間，簡化了操作。改進后的工藝總收率為78.4%，成本降低，更適合放大生產(chǎn)（圖1）。

圖1 1的合成路線

2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸（3）

在反應(yīng)瓶中加入2，4，5-三羥基苯甲酸（51.1 g，0.3 moL）、氫氧化鈉（40 g，1.0 moL）和乙醇1000 mL，攪拌半小時，室溫下緩慢滴加62.3 mL碘甲烷（1 moL），滴加完畢后，加熱至50℃攪拌反應(yīng)5小時，TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉（20.0 g，0.5 moL）和水200 mL，維持溫度在50℃，攪拌2 h?？刂茰囟?0℃以下，滴加3 mol/L稀鹽酸（約230 mL）調(diào)節(jié)pH值至4.5，逐漸析出白色固體，攪拌1h，冷卻至室溫。抽濾，濾餅加2000mL水，用乙酸乙酯（3×1500 mL）萃取，合并有機層，用水（3×2000 mL）洗滌，40～50℃真空干燥3 h，得白色固體3（54.1 g，91%）。

2-[（2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；┌被鵠噻唑-4-羧酸甲酯（5）

將3（39.8 g，0.2 moL）、4（34.8 g，0.22 moL）與2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪（42.1 g，0.24 moL）懸浮在裝有800 mL二氯甲烷的反應(yīng)瓶中，冰水浴攪拌下滴加三乙胺（50.6 g，0.5 moL）與200 mL二氯甲烷組成的混合溶液，20 min內(nèi)滴加完畢后繼續(xù)攪拌0.5小時，然后升溫到室溫攪拌2小時。停止攪拌，將反應(yīng)液加到水中打漿，冰浴析晶2 h，過濾，真空干燥，得白色固體（64.9g，96%，以3計），mp246～247℃。

鹽酸阿考替胺三水合物（1）

將5（50.9 g，0.15 moL）與1000 mLDMSO置于四頸瓶中，N2氣保護下加入N，N-二異丙基乙二胺（43.3 g，0.3 moL），加熱至110℃反應(yīng)6小時。停止反應(yīng)，減壓蒸干溶劑。殘渣中加入300 mL的正丁醇，然后依次用10%的碳酸氫鈉（150 mL）和飽和食鹽水（150 mL）洗滌。洗滌結(jié)束后，保留有機相。向得到的有機相中加入150mL的異丙醇。然后在冰水浴條件下，用濃鹽酸（約50 mL）將體系的pH值調(diào)至1～2，攪拌4h，析出白色固體。過濾，濾液減壓濃縮，將濃縮物加入乙酸乙酯（750 mL），加熱至40 ℃待固體全部溶解，自然冷卻析晶約2 h，過濾，真空干燥約3h，得白色粉末狀固體1（72.9 g，89.7%），mp194～195℃，純度99.8%[HPLC歸一化法[3]]。采用卡爾-費舍爾法滴定水分，含水量10.03%（理論值9.98%）。

[1]Tack J,Talley NJ,Camilleri M,et al.Functional gastroduodenal disorders[J].Gastroenterolo gy,2006,130(5):1466-1479.

[2]俞 波,黃 坤.阿考替胺的合成進展[J]. 海峽藥學(xué),2015,27(11):245—247.

[3]白曉光,楊志衡,李子強,等.鹽酸阿考替胺三水合物的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2015,46(3):230—232.

[4]長澤正明,淺見一保,中尾龍,等.氨基噻唑衍生物的制備方法及制備中間體:中國,101006040[P].2007-07-25.(CA 006,144:273999).

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ISSN.2095-8242.2017.058.11473.02

本文編輯：趙小龍