劉 坤，金從國(guó)，付鳳蓮，董 蕙，楊 勇，李仕娟

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院干療科，昆明 650118；2.云南省腫瘤研究所，昆明 650118；3.云南省姑息醫(yī)學(xué)研究中心，昆明 650118；4.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院泌尿科，昆明 650118)

利伐沙班治療老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)的療效及對(duì)血清VEGF與MMP-9水平的影響

劉 坤1，金從國(guó)2，付鳳蓮1，董 蕙3，楊 勇4△，李仕娟3

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院干療科，昆明 650118；2.云南省腫瘤研究所，昆明 650118；3.云南省姑息醫(yī)學(xué)研究中心，昆明 650118；4.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院泌尿科，昆明 650118)

肺腫瘤；老年人；血液高凝狀態(tài)；利伐沙班；化學(xué)治療

隨著全球人口老齡化的到來，老年肺癌患者的數(shù)量大幅度增加，且大部分患者就診時(shí)已屬晚期。年齡增長(zhǎng)、血管內(nèi)皮的纖維化、血管彈性減低及血管內(nèi)皮損傷等因素均可使血小板集聚，纖維蛋白原及凝血因子水平不同程度升高，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的關(guān)鍵因素之一[1]。惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)在肺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等過程中扮演重要角色。惡性腫瘤伴發(fā)血液高凝狀態(tài)嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，并與遠(yuǎn)期生存有著密切的關(guān)系。積極預(yù)防和處理血液高凝狀態(tài)對(duì)腫瘤患者提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期意義重大[1]。目前，臨床上按照《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南》，部分抗凝藥物已應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，抗凝效果及耐受性均較好，易被患者接受[2]。本研究觀察利伐沙班與化學(xué)治療(以下簡(jiǎn)稱化療)聯(lián)合用于老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)的療效及安全性，并進(jìn)一步探討其對(duì)血清VEGF、MMP-9水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年9月至2016年9月云南省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診的96例首診晚期非小細(xì)胞肺癌患者(Ⅳ期患者僅有一個(gè)部位寡轉(zhuǎn)移)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于或等于65歲；(2)按國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)(UICC)TNM分期在Ⅲb～Ⅳ期；(3)符合全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)委員會(huì)制訂的腫瘤患者高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①血小板(PLT)>300×109/L，②凝血酶原時(shí)間(PT)縮短大于3 s(正常11.0～14.5 s)，③活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)縮短大于10 s(正常28～44 s)，④纖維蛋白原(FIB)>5 g/L(正常2～4 g/L)，⑤D-二聚體(D-D)>0.5 ng/mL(正常0～0.5 ng/mL)，以上條件中有2項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者，可診斷腫瘤患者血液中存在高凝狀態(tài)；(4)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)評(píng)分為2分以上，患者無化療禁忌證，且CT或X射線等影像學(xué)檢查顯示存在至少1個(gè)客觀可測(cè)量病灶；(5)患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Ⅰ～Ⅲa期老年肺癌患者，合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病患者；(2)近2周使用影響凝血功能的西藥，如阿司匹林、低分子肝素鈣等的患者；(3)近2周應(yīng)用具有活血化瘀作用的中藥飲片、中成藥及中藥靜脈制劑的患者；(4)有活動(dòng)性出血的患者；(5)精神病患者。將納入的所有患者分為利伐沙班組與對(duì)照組，各48例。兩組性別、年齡、組織學(xué)類型、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法 利伐沙班組：患者在含鉑雙藥方案化療的基礎(chǔ)上(除75歲以上患者化療劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的80%，其余患者均按標(biāo)準(zhǔn)劑量化療)加用利伐沙班片(德國(guó)Bayer Schering Pharma AG公司，規(guī)格：每片10 mg)1片，口服，每晚1次。對(duì)照組：在含鉑雙藥方案化療的基礎(chǔ)上(同利伐沙班組)給予低分子肝素鈣注射液(英國(guó)葛蘭素史克有限公司，規(guī)格0.4 mL∶4 100 U抗Ⅹa因子/支)1支，皮下注射，每日1次。所有患者至少接受2個(gè)周期的化療及抗凝治療，2個(gè)周期治療后按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)無效者則更改方案治療或放棄化療?；熎陂g監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能指能標(biāo)及凝血7項(xiàng)。

1.2.2血清MMP-9與VEGF的測(cè)定 所有患者在治療前后均分別采取清晨空腹肘靜脈血2 mL于非抗凝管內(nèi)，室溫放置30～60 min后，2 000 r/min離心15 min分離上層新鮮血清，抽取上清液分裝并保存于-20 ℃冰箱，待標(biāo)本采集結(jié)束后同時(shí)檢測(cè)外周血血清MMP-9與VEGF水平。嚴(yán)格按照血清MMP-9、VEGF酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(美國(guó)R&Dsystems公司)說明書進(jìn)行操作。通過酶標(biāo)儀檢測(cè)450 nm波長(zhǎng)處的吸光度(A450)值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，檢測(cè)血清標(biāo)本VEGF、MMP-9表達(dá)水平。

表1 兩組患者一般資料(n=48)

1.3觀察指標(biāo) 檢測(cè)治療前后兩組患者PLT計(jì)數(shù)、PT、APTT及D-D、FIB水平；記錄出血、惡心、腹痛、肝腎損傷、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生情況；監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后外周血清MMP-9與VEGF水平；根據(jù)RECIST 1.1評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果，包括：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期臨床療效比較 利伐沙班組的DCR為68.8%，對(duì)照組為62.5%，利伐沙班組優(yōu)于對(duì)照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.67，P>0.05)，見表2。

表2 兩組近期臨床療效比較(n=48)

2.2兩組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者PLT計(jì)數(shù)、PT、APTT及D-D、FIB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者PLT計(jì)數(shù)及FIB、D-D水平與治療前比較均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后利伐沙班組PLT計(jì)數(shù)與FIB水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組治療后比較

表4 兩組治療后不良反應(yīng)比較[n=48，n(%)]

*：P<0.05，與對(duì)照組比較

2.3兩組治療后不良反應(yīng)比較 利伐沙班組患者高鉀血癥及皮膚反應(yīng)的發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者出血、惡心、肝腎損傷及腹痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4兩組治療前后外周血血清VEGF及MMP-9水平比較 兩組患者治療后血清VEGF 水平較治療前均下降，但治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后血清 MMP-9水平與治療前比較均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后利伐沙班組MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后外周血血清VEGF及MMP-9水平比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組治療后比較

3 討 論

老年肺癌是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類生命健康的最常見的腫瘤之一，而中晚期肺癌普遍存在高凝狀態(tài)。血液高凝狀態(tài)不僅與中晚期腫瘤患者肺栓塞、心肌梗死、腦血栓形成及動(dòng)靜脈血栓形成等密切相關(guān)，還與腫瘤的侵襲、生長(zhǎng)、血管生成及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。積極預(yù)防和處理晚期肺癌患者的高凝狀態(tài)對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期，改善其生活質(zhì)量具有重大意義[3]。目前，臨床上多推薦使用傳統(tǒng)的抗凝藥物，如維生素K拮抗劑、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉等作為晚期腫瘤高凝狀態(tài)的輔助治療[4]。

利伐沙班是一種高選擇性的直接Ⅹa因子抑制劑。該藥通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制Ⅹa因子和凝血酶原活性，中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，阻斷凝血酶的產(chǎn)生、抑制PLT聚集和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，并且尚未證明其對(duì)PLT有影響。其臨床應(yīng)用為每日單次口服，且無需檢測(cè)PT[4]。本研究結(jié)果提示，利伐沙班聯(lián)合化療治療老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)的DCR為68.8%，優(yōu)于采用低分子肝素鈣聯(lián)合化療的患者(62.5%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這說明利伐沙班聯(lián)合化療與低分子肝素鈣聯(lián)合化療在療效上無明顯差異。

臨床抗凝藥物的選擇應(yīng)該兼顧其有效性與安全性，藥物安全性應(yīng)取得相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的充分評(píng)估。Vedovati等[5]研究表明，利伐沙班不會(huì)增加出血性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而Jameson等[6]研究顯示，使用利伐沙班抗凝的出血發(fā)生率高于低分子肝素。本研究結(jié)果顯示，利伐沙班組和對(duì)照組患者出血性疾病的發(fā)生率分別為4.17%、6.25%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血。治療后，兩組患者PLT計(jì)數(shù)及FIB、D-D水平與治療前比較均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后利伐沙班組PLT計(jì)數(shù)與FIB水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示利伐沙班聯(lián)合化療治療老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)，患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)的改善情況優(yōu)于采用低分子肝素鈣聯(lián)合化療。本研究還顯示，利伐沙班組患者高鉀血癥及皮膚反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜是正常肺組織阻止癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的重要保護(hù)屏障。而基質(zhì)金屬蛋白酶家族是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的內(nèi)源性蛋白水解酶。MMP-9能有效降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分及基底膜中的Ⅳ型膠原纖維，破壞防止腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲的組織學(xué)屏障，成為肺癌細(xì)胞向周圍組織浸潤(rùn)的基礎(chǔ)，在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用[7]。VEGF也稱血管通透性因子，在體內(nèi)及體外都是內(nèi)皮細(xì)胞增殖的刺激因素，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞新血管的生成，激活蛋白酶導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，使新生血管進(jìn)一步生長(zhǎng)和延伸；VEGF-C是唯一能使淋巴管增生的因子，在肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起重要作用。VEGF一方面可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，另一方面可抑制肺癌細(xì)胞的凋亡[8]。血清 MMP-9和VEGF水平與肺癌侵襲、轉(zhuǎn)移等的嚴(yán)重程度相關(guān)[9-10]。而血液的高凝狀態(tài)在一定程度上促進(jìn)了腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，成為癌癥患者死亡的重要因素之一。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清VEGF水平較治療前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。究其原因可能是本研究納入患者年齡均大于65歲，老年患者隨年齡增長(zhǎng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞新陳代謝減慢，血管內(nèi)皮纖維化，血管彈性減低、新生血管管腔形成速度減慢，VEGF的敏感度降低。治療后，兩組患者血清MMP-9水平均較治療前降低，且利伐沙班組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示利伐沙班聯(lián)合化療治療可明顯降低老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)患者的血清MMP-9水平，有利于延緩腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。

綜上所述，老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)患者采用利伐沙班聯(lián)合化療的方法進(jìn)行治療，可明顯改善其凝血功能，降低血清MMP-9水平。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.028

云南省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)基金資助項(xiàng)目(2014NS026)。

劉坤(1975-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事老年晚期腫瘤的綜合治療及相關(guān)臨床研究。△

，E-mail:lkyy_1975@163.com。

目的探討利伐沙班聯(lián)合化療治療老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)的療效及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的影響。方法選取2014年9月至2016年9月云南省腫瘤醫(yī)院收治的96例老年晚期肺癌合并血液高凝狀態(tài)的患者，將其分為對(duì)照組(含鉑方案化療+低分子肝素鈣治療)和利伐沙班組(含鉑方案化療+利伐沙班治療)，每組48例。觀察兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況，并比較兩組治療前后外周血VEGF、MMP-9水平及凝血功能指標(biāo)的變化。結(jié)果利伐沙班組的疾病控制率(68.8%)優(yōu)于對(duì)照組(62.5%)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的D-二聚體(D-D)、血漿纖維蛋白原(FIB)水平及血小板(PLT)計(jì)數(shù)較治療前明顯下降(P<0.05)，且利伐沙班組FIB水平及PLT計(jì)數(shù)均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療后血清MMP-9水平均較治療前下降(P<0.05)，且利伐沙班組MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高鉀血癥與皮膚反應(yīng)的發(fā)生率利伐沙班組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論利伐沙班聯(lián)合化療治療老年晚期高凝狀態(tài)肺癌療效確切，可明顯改善患者的凝血功能，降低血清MMP-9水平，有利于延緩腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。

R734

B

1671-8348(2017)29-4129-04

2017-03-22

2017-06-20)