張穎慧，李良平，張 笛

(四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，成都 610072)

拉米夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合與單藥優(yōu)化治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效比較

張穎慧，李良平△，張 笛

(四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，成都 610072)

肝炎，乙型；肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯

抗病毒治療是乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)肝病的治療關(guān)鍵，有效的抗病毒治療可以延緩或終止肝病的進(jìn)展，降低發(fā)生肝硬化及肝癌的危險(xiǎn)性。由于活動(dòng)期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能儲(chǔ)備較差，抗病毒治療顯得尤為緊迫及重要[1]。一旦病毒反復(fù)活躍復(fù)制，致使肝功能出現(xiàn)失代償或者并發(fā)肝癌，將顯著降低患者的生活質(zhì)量，縮短患者的生存期。核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療效已得到臨床廣泛證實(shí)，但是其耐藥性的產(chǎn)生也越來越常見，并成為臨床上一個(gè)棘手的問題。拉米夫定(lamivudine，LAM)和阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)初始聯(lián)合和單藥優(yōu)化治療是目前公認(rèn)的兩種方案，前者臨床療效較好，但給患者造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，導(dǎo)致臨床上應(yīng)用受到限制[2]。本研究比較這兩種方案治療代償期乙型肝炎肝硬化1年的臨床療效，并分析影響乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療早期應(yīng)答的因素，從而為患者制訂個(gè)體化治療方案提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年12月于本院感染科門診及住院治療的158例乙型肝炎肝硬化患者。所有患者符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡18～70歲；既往有多年慢性乙型肝炎病史；實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或組織病理學(xué)檢查提示肝硬化；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)；既往6個(gè)月未使用干擾素及核苷(酸)類藥物行抗病毒治療；乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽(yáng)性，HBV DNA≥1.0×105copies/mL，HBeAg陰性患者，HBV DNA≥1.0×104copies/mL；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2×ULN。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)感染甲、丙、丁、戊、庚型肝炎，患有自身免疫性肝病、藥物性肝炎者；合并肝臟惡性腫瘤者；藥物成癮、吸毒、精神疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其中聯(lián)合組81例，優(yōu)化組77例。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，且所有患者均于試驗(yàn)開始前簽署知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者均采取相同的護(hù)肝等基礎(chǔ)治療。(1)聯(lián)合組：初始LAM 100 mg聯(lián)合ADV 10 mg，口服，每天1次；(2)優(yōu)化組：初始LAM 100 mg或ADV 10 mg口服，每天1次，治療24周后，若應(yīng)答不佳或病毒學(xué)突破，則聯(lián)合ADV 10 mg或LAM 100 mg口服，每天1次。

1.2.2觀察指標(biāo) 每12周隨訪1次，進(jìn)行血常規(guī)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA、凝血功能及肝腎功能檢測(cè)。每24周進(jìn)行肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)(透明質(zhì)酸、α2巨球蛋白)、甲胎蛋白及肝臟B型超聲檢查。完全應(yīng)答定義為治療后HBV DNA<1.0×103copies/mL。病毒學(xué)突破定義為HBV DNA水平較治療最低值時(shí)升高不低于1.0×log10copies/mL值。記錄HBV轉(zhuǎn)陰率(HBV DNA<500 copies/mL)、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率(ALT<40 IU)、完全應(yīng)答率、病毒學(xué)突破率。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療12周后HBV DNA下降水平高于優(yōu)化組(P<0.05)，但兩組治療12周后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，聯(lián)合組HBV DNA下降水平和轉(zhuǎn)陰率及完全應(yīng)答率均高于優(yōu)化組，病毒學(xué)突破率低于優(yōu)化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療48周后，聯(lián)合組HBV DNA下降水平和轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均明顯高于優(yōu)化組，血清透明質(zhì)酸和α2巨球蛋白水平均低于優(yōu)化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但治療48周后，兩組ALT復(fù)常率、完全應(yīng)答率和病毒學(xué)突破率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較

續(xù)表2 兩組患者臨床療效比較

表3 影響代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療24周完全應(yīng)答的多因素Logistic回歸分析

表4 兩組治療24周完全應(yīng)答率比較[%(n/n)]

2.2抗病毒治療24周完全應(yīng)答的影響因素分析 158例代償性乙型肝炎肝硬化患者治療24周后有103例出現(xiàn)完全應(yīng)答，完全應(yīng)答率為65.19%。納入10個(gè)可能影響抗病毒應(yīng)答的因素進(jìn)行分析，二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，抗病毒治療24周完全應(yīng)答與治療前HBV DNA載量、HBeAg、治療前ALT水平及初始治療方案有關(guān)(P<0.05)，見表3。

2.3治療24周影響抗病毒應(yīng)答的分層分析 按照治療前HBV DNA載量、HBeAg表達(dá)情況及治療前ALT水平進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示無論治療前HBV DNA載量高或低，HBeAg表達(dá)陽(yáng)性或陰性及治療前ALT水平高或低，聯(lián)合組治療24周的完全應(yīng)答率均明顯高于優(yōu)化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

3 討 論

抗病毒治療是代償性乙型肝炎肝硬化患者治療的核心，能延緩患者向失代償肝硬化、肝衰竭發(fā)展，并降低肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。Keeffe等[4]認(rèn)為，對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者，無論病毒載量高低，均應(yīng)行抗病毒治療。核苷(酸)類似物具有起效快、抗病毒能力強(qiáng)等特點(diǎn)，但長(zhǎng)期應(yīng)用可誘導(dǎo)病毒發(fā)生耐藥突變，導(dǎo)致病情的再次進(jìn)展。針對(duì)耐藥問題，目前主要有兩種解決方案：(1)初始聯(lián)合治療，即治療起始階段就聯(lián)用兩種無交叉耐藥位點(diǎn)藥物；(2)單藥優(yōu)化治療，即起始使用單藥抗病毒治療，待耐藥后加用另一種無交叉耐藥位點(diǎn)藥物。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，在慢性乙型肝炎治療中采用初始聯(lián)合治療方案較單藥優(yōu)化治療方案的耐藥率低，具有更高的抗病毒能力[5-6]。但是，目前關(guān)于初始聯(lián)合治療代償性乙型肝炎肝硬化的研究較少。

核苷(酸)類似物的早期應(yīng)答與長(zhǎng)期療效明顯相關(guān)，早期應(yīng)答者耐藥率越低，長(zhǎng)期抗病毒療效越好，而最佳的早期預(yù)測(cè)時(shí)間是12或24周[7-8]。本研究?jī)?yōu)化組在24周進(jìn)行評(píng)估，若治療24周時(shí)應(yīng)答不佳或病毒學(xué)突破，則聯(lián)用LAM或ADV。結(jié)果顯示，兩組患者HBV DNA載量下降水平及轉(zhuǎn)陰率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)均逐漸上升，48周時(shí)ALT復(fù)常率均較高，這肯定了兩種治療方案的抗病毒療效，并能很好地改善肝臟功能。聯(lián)合組治療12、24、48周HBV DNA載量下降水平和DNA轉(zhuǎn)陰率、48周HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均明顯高于優(yōu)化組，這說明初始聯(lián)合治療代償性乙型肝炎肝硬化具有更好的抗病毒療效。乙型肝炎肝硬化患者通常病史較長(zhǎng)，耐藥位點(diǎn)突變率較高[9]，早期初始聯(lián)合治療可降低病毒的耐藥性，對(duì)耐藥病毒株的抗病毒效果更佳。治療24周時(shí)，聯(lián)合組完全應(yīng)答率高于優(yōu)化組，治療48周時(shí)兩組患者完全應(yīng)答率差異縮小。同時(shí)，聯(lián)合組治療48周內(nèi)均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破，表現(xiàn)為低耐藥性，而優(yōu)化組在治療24周后選擇性聯(lián)合應(yīng)用，也降低了病毒學(xué)突破率，降低了病毒的耐藥性。這說明核苷(酸)類似物聯(lián)合用藥可以降低病毒耐藥性，提高抗病毒療效。分析其中原因，聯(lián)合應(yīng)用兩種無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷(酸)類似物可增加耐藥屏障，提高早期病毒應(yīng)答，從而降低乙型肝炎病毒的耐藥性。此外，盡管透明質(zhì)酸和α2巨球蛋白與其他肝纖維化指標(biāo)一樣缺乏特異性，但這兩項(xiàng)指標(biāo)在治療48周后的改善也說明肝硬化可能得到了一定的逆轉(zhuǎn)和改善，且聯(lián)合組優(yōu)于優(yōu)化組。

盡管初始聯(lián)合治療代償期乙型肝炎肝硬化具有更好的臨床療效，但其治療費(fèi)用較高。為探討其更確切的適應(yīng)證，筆者對(duì)治療24周抗病毒應(yīng)答率進(jìn)行了多因素分析，再對(duì)高危因素進(jìn)行分層分析，比較兩種治療方案的抗病毒完全應(yīng)答率。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，代償期乙型肝炎肝硬化患者早期應(yīng)答與治療前HBV DNA載量、HBeAg、治療前ALT水平及初始治療方案有關(guān)。HBV DNA和HBeAg可以反映病毒復(fù)制能力和傳染性的大小，HBV DNA載量和HBeAg水平越低，HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率越高，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也越高，抗病毒療效越好[10]。臨床實(shí)踐也證實(shí)，治療前ALT水平是影響抗病毒療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是ALT>5×ULN時(shí)療效最佳[11]。分層分析結(jié)果顯示，無論治療前HBV DAN載量高或低，HBeAg表達(dá)陽(yáng)性或陰性及ALT水平高或低，聯(lián)合組治療24周完全應(yīng)答率均明顯高于優(yōu)化組。這說明對(duì)于代償性乙型肝炎肝硬化患者，較單藥優(yōu)化治療而言，LAM初始聯(lián)合ADV治療也許是一種更佳的治療方案。

綜上所述，與單藥優(yōu)化治療相比，LAM和ADV初始聯(lián)合治療代償期乙型肝炎肝硬化可以降低病毒耐藥性，提高早期應(yīng)答率，具有更強(qiáng)的抗病毒能力，并能較好地改善患者肝功能，可能部分逆轉(zhuǎn)肝硬化。

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ComparisonofefficacyoflamivudineplusadefovirdipivoxildenovocombinationtherapywithoptimizationmonotherapyinpatientswithdecompensatedhepatitisBcirrhosis*

ZhangYinghui，LiLiangping△，ZhangDi

(DepartmentofGastroenterology,SichuanPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan610072,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy of lamivudine (LAM) plus adefovir dipivoxil (ADV) de novo combination therapy to optimization monotherapy for hepatitis B virus-related compensated cirrhosis,and analyze the prediction factors of early response of antivirus treatment.MethodsA total of 158 cases of patients with hepatitis B virus-related compensated cirrhosis were selected and randomly assigned to combined group (n=81) and optimized group (n=77) according to randomized digital table.The patients in the combined group accepted LAM combined ADV.The patients in the optimized group were firstly treated with LAM or ADV,then they were given optimized therapy with ADV or LAM if they had poor response or virological breakthrough at week 24.The clinical efficacies were compared between the two groups,and the prediction factors of early response were analyzed.ResultsAt week 12,the decline level of HBV DNA in the combined group was higher than that in the optimized group (P<0.05),but no statistically significant difference was found in the negative transformation rate of HBV DNA between the two groups (P>0.418).At week 24,the decline level of HBV DNA,rate of undetectable HBV DNA and rate of complete response were higher than those in the optimized group,and rate of virological breakthrough was lower than that in the optimized group (P<0.05).At week 48,the decline level and negative transformation rate of HBV DNA,negative transformation rate and seroconversion rate of HBeAg were higher than those in the optimized group,and serum levels of hyaluronic acid and α2-macroglobulin were lower than those in the optimized group (P<0.05).There was no statistically significant difference in the recover rate of alanine aminotransferase (ALT),rate of complete response and rate of virological breakthrough between the two groups at week 48 (P>0.05).Logistic regression analysis showed that the complete response at week 24 was correlated with HBV DNA load,expression of HBeAg,level of ALT and initial treatment (P<0.05).Layered evaluation showed that the rate of early complete response in the combined group was significantly higher than that in the optimized group,regardless of HBV DNA load,expression of HBeAg,and level of ALT (P<0.05).ConclusionLAM combined with ADV can reduce resistance and improve the rate of early complete response,which has stronger antiviral activity.In addition,it can improve the liver function and partially reverse cirrhosis.

hepatitis B；liver cirrhosis；lamivudine；adefovir dipivoxil

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.015

四川省衛(wèi)生廳基金資助項(xiàng)目(110184)。

張穎慧(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事胃腸動(dòng)力及肝病研究?！?/p>

，E-mail:llp0131@medmail.com.cn。

目的觀察拉米夫定(LAM)與阿德福韋酯(ADV)初始聯(lián)合與單藥優(yōu)化治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效，并分析抗病毒治療早期應(yīng)答的影響因素。方法選取2014年1月至2015年12月該院收治的乙型肝炎肝硬化患者158例，采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組：聯(lián)合組(81例)給予LAM初始聯(lián)合ADV治療；優(yōu)化組(77例)初始單用LAM或ADV，至24周優(yōu)化聯(lián)合用藥。比較兩組的臨床療效，并分析抗病毒治療24周完全應(yīng)答的影響因素。結(jié)果治療12周后，聯(lián)合組乙型肝炎病毒(HBV) DNA載量下降水平高于優(yōu)化組(P<0.05)，但兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，聯(lián)合組HBV DNA載量下降水平和轉(zhuǎn)陰率及完全應(yīng)答率均高于優(yōu)化組，病毒學(xué)突破率低于優(yōu)化組(P<0.05)。治療48周后，聯(lián)合組HBV DNA載量下降水平和轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均明顯高于優(yōu)化組，血清透明質(zhì)酸和α2巨球蛋白水平均低于優(yōu)化組(P<0.05)；但兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常率、完全應(yīng)答率和病毒學(xué)突破率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，抗病毒治療24周完全應(yīng)答與治療前HBV DNA載量、HBeAg、治療前ALT水平及初始治療方案有關(guān)(P<0.05)。分層分析結(jié)果顯示，無論治療前HBV DNA載量高或低，HBeAg表達(dá)陽(yáng)性或陰性及治療前ALT水平高或低，聯(lián)合組治療24周完全應(yīng)答率均明顯高于優(yōu)化組(P<0.05)。結(jié)論LAM和ADV初始聯(lián)合治療代償期乙型肝炎肝硬化可以降低病毒耐藥性，提高早期應(yīng)答率，具有更強(qiáng)的抗病毒能力，并能較好地改善肝功能，可能部分逆轉(zhuǎn)肝硬化。

R512.62;R575.2

A

1671-8348(2017)29-4077-04

2017-04-01

2017-06-30)