曹余彥 古燦基 郭錦全

右丙亞胺用于乳腺癌術(shù)后化療所致患者心肌損害的有效性和安全性

曹余彥 古燦基 郭錦全

目的探討右丙亞胺對(duì)乳腺癌患者采用蒽環(huán)類(lèi)化療時(shí)心肌的保護(hù)作用。方法選擇乳腺癌術(shù)后接受CAF(環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)方案和TE(多西他賽+表柔比星)方案化療的患者98例。按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各49例。對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組均采用CAF方案和TE方案化療，試驗(yàn)組在給予阿霉素或表柔比星30 min前給予右丙亞胺(奧諾先)靜脈滴注(右丙亞胺∶阿霉素或表柔比星=10∶1)，30 min內(nèi)滴完。結(jié)果與治療前比較，試驗(yàn)組治療12個(gè)月以后出現(xiàn)血清BNP升高，對(duì)照組治療6個(gè)月以后出現(xiàn)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月，12個(gè)月及24個(gè)月，試驗(yàn)組血清BNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較，2組患者治療6個(gè)月以后血清cTnT升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月，12個(gè)月及24個(gè)月，試驗(yàn)組血清cTnT低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組患者治療后血清CK-MB與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組治療12個(gè)月以后升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組治療期間，LVEF與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組治療6個(gè)月以后LVEF下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月以后，對(duì)照組LVEF低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論右丙亞胺用于乳腺癌術(shù)后化療可以明顯減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，保護(hù)心肌細(xì)胞，且不增加化療的不良反應(yīng)，提高患者化療藥物耐受性。

右丙亞胺；乳腺癌；蒽環(huán)類(lèi)化療藥物；心肌損害

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1631～1634)

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，術(shù)后輔助化療是治療乳腺癌的有效手段，研究顯示輔助化療能使乳腺癌術(shù)后患者10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低23.5%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%。蒽環(huán)類(lèi)化療藥物對(duì)實(shí)體腫瘤療效確切，常被作為乳腺癌輔助化療一線藥物，但是蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟可產(chǎn)生進(jìn)行性和不可逆性的毒性損傷，且其毒性隨著累積劑量的增加而增加。如何預(yù)防及減少蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性成為醫(yī)務(wù)人員面對(duì)的重要問(wèn)題。我院將右丙亞胺用于乳腺癌術(shù)后化療的患者，觀察右丙亞胺對(duì)乳腺癌患者采用蒽環(huán)類(lèi)化療時(shí)心肌的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012年1月至2014年5月乳腺癌術(shù)后接受CAF(環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)方案和TE(多西他賽+表柔比星)方案化療的患者98例。按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，初次化療者，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)PS評(píng)分≤2分，患者預(yù)計(jì)生存期>2年，患者化療前心電圖及心功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟病史患者，對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏患者，使用其他心臟毒性藥物者。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者知情并簽署知情同意書(shū)。試驗(yàn)組平均年齡(46.8±9.7)歲；腫瘤TNM分期Ⅰ期22例，Ⅱa期12例，Ⅱb期15例；接受CAF化療方案24例，TE方案25例。對(duì)照組平均年齡(49.6±10.2)歲；腫瘤TNM分期Ⅰ期19例，Ⅱa期17例，Ⅱb期13例；接受CAF化療方案29例，TE方案20例。2組年齡、腫瘤TNM分期和化療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

CAF方案：第1天給藥，環(huán)磷酰胺500 mg/m2、阿霉素75 mg/m2、5-氟尿嘧啶500 mg/m2，21天為1個(gè)周期，共4～6個(gè)周期。TE方案：多西他賽 75 mg/m2，第1天靜脈滴注；表柔比星60 mg/m2，第1天靜脈滴注，21天為1個(gè)周期，共4～6個(gè)周期。

對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組均采用CAF方案和TE方案化療。試驗(yàn)組在給予阿霉素或表柔比星30 min前給予右丙亞胺(奧諾先)靜脈滴注(右丙亞胺∶阿霉素或表柔比星=10∶1)，30 min內(nèi)滴完。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組患者治療前、治療完成、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月、治療24個(gè)月后患者血清B型腦鈉肽(BNP)、心肌鈣蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平變化。檢查超聲心動(dòng)圖，根據(jù)超聲心動(dòng)圖計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。心臟事件定義為：LVEF減少≥10%或降低到45%，或臨床出現(xiàn)心功能不全。

觀察2組患者化療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，按照通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)2.0版對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

與治療前比較，試驗(yàn)組治療12個(gè)月以后出現(xiàn)血清BNP升高，對(duì)照組治療6個(gè)月以后出現(xiàn)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月，12個(gè)月及24個(gè)月，試驗(yàn)組血清BNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較，2組患者治療6個(gè)月以后血清cTnT升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月，12個(gè)月及24個(gè)月，試驗(yàn)組血清cTnT低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組患者治療后血清CK-MB與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療12個(gè)月以后升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者LVEF變化比較

試驗(yàn)組治療期間，LVEF與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療6個(gè)月以后LVEF下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6個(gè)月以后，對(duì)照組LVEF低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較

2組患者惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、白細(xì)胞下降、血小板下降和周?chē)窠?jīng)炎發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表1 2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

注：*為與治療前比較，P<0.05。

表2 2組患者LVEF變化比較

注：*為與治療前比較，P<0.05。

3 討論

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，就診時(shí)分期明確，預(yù)后較好。乳腺癌是全身性疾病，確診時(shí)多已發(fā)生血行和淋巴轉(zhuǎn)移，因此需要綜合性治療。化療是綜合性治療中的重要治療方式之一。蒽環(huán)類(lèi)化療藥物對(duì)實(shí)體腫瘤和血液腫瘤療效確切，常被作為乳腺癌化療方案的一線藥物應(yīng)用，但是蒽環(huán)類(lèi)化療藥物能產(chǎn)生明顯的心臟毒性，且呈現(xiàn)劑量累積效應(yīng)[1]。研究顯示蒽環(huán)類(lèi)化療藥物對(duì)心臟的損傷是進(jìn)展性，不可逆的，會(huì)導(dǎo)致明顯的心功能不全，通常在用藥后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)[2]。資料顯示蒽環(huán)類(lèi)化療藥物導(dǎo)致心臟損害的發(fā)生率為10%～20%，嚴(yán)重的心臟損害最終將轉(zhuǎn)歸為擴(kuò)張性心肌病，最終導(dǎo)致心力衰竭[3-4]。蒽環(huán)類(lèi)化療藥物的早期心臟毒性表現(xiàn)為心肌細(xì)胞水腫、變性，進(jìn)一步則出現(xiàn)心肌細(xì)胞溶解、肌纖維溶解，肌漿網(wǎng)畸變，被纖維組織替代，甚至出現(xiàn)心肌細(xì)胞壞死，長(zhǎng)期累計(jì)則可造成心力衰竭，而心力衰竭進(jìn)一步加重心肌損傷，互為因果，惡性循環(huán)。

表3 2組患者不良反應(yīng)比較/例

右丙亞胺是FDA批準(zhǔn)的蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性保護(hù)劑，藥代動(dòng)力學(xué)研究提示右丙亞胺不于血漿蛋白結(jié)合，既不影響蒽環(huán)類(lèi)藥物的療效，同時(shí)半衰期短，不易引起體內(nèi)蓄積，對(duì)肝腎功能影響較小。蒽環(huán)類(lèi)藥物損傷心肌的主要機(jī)制為與Fe離子螯合，形成的螯合物強(qiáng)烈刺激氧自由基的產(chǎn)生，從而引起心肌細(xì)胞膜及線粒體損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死。然而右丙亞胺在細(xì)胞內(nèi)則專(zhuān)病為開(kāi)環(huán)螯合劑，置換蒽環(huán)類(lèi)藥物-Fe螯合體中的Fe，干擾Fe中介的氧自由基的產(chǎn)生，從而保護(hù)了心肌細(xì)胞，減輕了蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性作用[5-6]。大量臨床研究證實(shí)使用蒽環(huán)類(lèi)化療藥物的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺，不僅不影響蒽環(huán)類(lèi)藥物抗腫瘤的療效，同時(shí)有效減輕了蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，提高了患者對(duì)化療藥物的耐受性，提高患者生存質(zhì)量[7-9]。

cTnT是心肌特有的調(diào)節(jié)蛋白，約95%以結(jié)合形式存在于心肌細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，出現(xiàn)外周血cTnT異常升高，因此cTnT可以作為心肌損傷特有的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[10]。本研究中，使用蒽環(huán)類(lèi)化療藥物(阿霉素、表阿霉素、表柔比星)的患者均出現(xiàn)血清cTnT的顯著升高，且未使用右丙亞胺的患者cTnT的升高更加明顯，提示了蒽環(huán)類(lèi)化療藥物造成了心肌細(xì)胞的損傷，而右丙亞胺能夠保護(hù)心肌免受蒽環(huán)類(lèi)化療藥物的損傷。BNP和左心室的張力有關(guān)，其血清水平的升高預(yù)示著左心室病理性重構(gòu)，許多乳腺癌患者伴隨著化療藥物的使用，均出現(xiàn)了BNP水平的升高[11]。本研究中，乳腺癌術(shù)后化療的患者均出現(xiàn)血清BNP不同程度的升高，未使用右丙亞胺的患者BNP的升高更加明顯，提示蒽環(huán)類(lèi)藥物的長(zhǎng)期心臟損傷引起左心室病理性重構(gòu)，而右丙亞胺可以減緩左心室重構(gòu)的進(jìn)程。CK-MB主要分布于心肌細(xì)胞中，當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)釋放入血，一般持續(xù)3～5天，可檢測(cè)早期的心肌受損[12]。本研究中，未使用右丙亞胺的化療患者的在治療6個(gè)月后出現(xiàn)升高，而使用右丙亞胺的患者未出現(xiàn)升高，提示蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟的損傷是持續(xù)性的，進(jìn)展性的。

另外，對(duì)2組患者治療期間化療藥物的不良反應(yīng)情況監(jiān)測(cè)情況顯示使用右丙亞胺的患者并未增加惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、白細(xì)胞下降、血小板下降和周?chē)窠?jīng)炎等不良反應(yīng)的發(fā)生概率，可見(jiàn)右丙亞胺用于乳腺癌術(shù)后化療安全性較高。

綜上所述，右丙亞胺用于乳腺癌術(shù)后化療可以明顯減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，保護(hù)心肌細(xì)胞，且不增加化療的不良反應(yīng)，提高患者化療藥物耐受性。

[1] 張劍輝，回天立，欒士超，等.蒽環(huán)類(lèi)化療藥物治療乳腺癌的毒性及其防治〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2015，30(7)：1041-1043.

[2] Muramoto T,Oono Y,Fu KI,et al.Inverted sessile serrated polyp diagnosed by magnifying image-enhanced colonoscopy〔J〕.Endoscopy,2011,43(Suppl 2):201-205.

[3] Blowers E,Hall K.Managing adverse events in the use of bevaciazumab and chemot berapy〔J〕.Nurs,2009,18(6):351-356.

[4] Jones AL,Barlow M,Barrett-Lee PJ.Management of cardiac health in trastuzmab-treated patients with breast cancer:updated United Kingdom National Cancer Research Institute recommendation for monitoring〔J〕.Cancer,2009,100(5):684-692.

[5] 李 峻，肖祥勝.右丙亞胺對(duì)接受含蒽環(huán)類(lèi)藥物女性乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用前瞻性研究〔J〕.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32(2)：48-55.

[6] 謝和民.右丙亞胺對(duì)接受表柔比星化療的胃癌患者的心臟保護(hù)作用〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2016,31(4)：622-624.

[7] Zhang JN,Zhao Y,Zhao DL.Scavenging-effects of dexrazo-

xane on free radicals〔J〕.J Clin Biochem Nutr,2010,47(3):238-245.

[8] 趙楚敏，趙 剛，王 玥，等.右丙亞胺對(duì)表阿霉素化療的老年乳腺癌患者心臟保護(hù)作用的研究〔J〕.中國(guó)心血管病研究，2014,12(5)：475-478.

[9] 徐勝昔，張利群，郭翔取.右丙亞胺對(duì)行蒽環(huán)類(lèi)藥物化療乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用〔J〕.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014,21(1)：96-97,100.

[10] 張鵬宇.超敏肌鈣蛋白在心血管疾病診斷和預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值〔J〕.航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2013,24(5)：604-606.

[11] 唐園園，侯小鋒，王 垚，等.血清N-末端腦鈉肽、胱抑素C與慢性心衰患者左心室重構(gòu)的相關(guān)性〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015,19(24)：59-62.

[12] 封志嵐，孫榮濤，齊建偉，等.MiRNA-142-5P與ACS患者心肌損傷標(biāo)志物cTnI、CK-MB、MYO 的相關(guān)性分析〔J〕.臨床合理用藥雜志，2014,7(22)：108-109.

EfficacyandSafetyofDexrazoxaneforChemotherapyInducedMyocardialDamageinBreastCancerPatientsafterSurgery

CAOYuyan,GUCanji,GUOJinquan.

CentralHospitalofPanyuDistrict,Guangdong,511400

ObjectiveTo study the myocardial protection effect of dexrazoxane on breast cancer patients treated with anthracycline chemotherapy.Methods98 cases of breast cancer after operation treated with CAF (cyclophosphamide,adriamycin 5-fluorouracil) scheme and TE (docetaxel + epirubicin) chemotherapy regimen were selected.According to the random number method,the patients were divided into the experimental group(49 cases) and the control group (49 cases).CAF and TE regimens were used in the control group.The experimental group was given dexrazoxane(dexrazoxane∶adriamycin or epirubicin=10∶1) before doxorubicin or epirubicin static drop,30 minutes to finish.ResultsCompared with before treatment,the experimental group after 12 months of treatment,the serum BNP increased,the control group after 6 months of treatment increased,the difference was statistically significant (P<0.05).For 6 months,12 months and 24 months,the serum BNP in the experimental group was lower than that of the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with before treatment,the 2 groups were treated for 6 months after elevated cTnT,the difference was statistically significant (P<0.05);treatment of 6 months,12 months and 24 months,Serum cTnT of the 2 groups had no statistical difference (P<0.05).There was no significant difference in serum CK-MB of the experimental group compare with before treatment (P>0.05),and the difference was statistically significant (P<0.05) after 12 months of treatment in the control group.During the treatment period,there was no significant difference between LVEF and treatment before treatment (P>0.05),and the difference was statistically significant (P<0.05) in the control group after 6 months of treatment LVEF decreased.After 6 months of treatment,the control group LVEF was less than the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).There was no significant difference in the incidence of toxicity between the 2 groups (P>0.05).ConclusionDexrazoxane for postoperative breast cancer chemotherapy can significantly reduce the anthracycline cardiotoxicity of drugs,protect myocardial cells and without increase the toxicity of chemotherapy,improve tolerance of chemotherapy patients.

Dexrazoxane;Breast cancer;Anthracycline;Myocardial damage

511400 廣東省廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.019

R737.9

A

1001-5930(2017)10-1631-04

2016-09-08

2017-03-23)

(編輯甘艷)