鄭 鋼 張 雷

·經(jīng)驗交流·

沙培林術(shù)前輔助化療對于賁門癌根治術(shù)的影響

鄭 鋼 張 雷

沙培林；術(shù)前輔助化療；賁門癌

賁門癌是胃癌的特殊類型，發(fā)生在胃賁門部，即食管與胃交界以下約2 cm范圍內(nèi)的腺癌，因為其特殊的解剖學(xué)及組織學(xué)特性和不典型的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已發(fā)展至進展期，外科治療效果總體較差。有研究表明，進展期賁門癌患者術(shù)后5年生存率Ⅱ期為60%～70%，Ⅲ期為30%～40%，Ⅳ期為5%～15%[1]。沙培林是國產(chǎn)OK-432同類藥，OK-432于1975年在日本被批準(zhǔn)作為癌癥的治療手段用于臨床，至今已有40余年歷史，日本對于其免疫化學(xué)治療的效果做了充分的研究[2]。近年來，我國逐步開始將沙培林作為惡性腫瘤綜合治療的方法之一，療效顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院胸外科2007年1月至2011年2月收治的60例賁門癌患者，分為2組。觀察組30例，男性26例，女性4例；年齡36～79歲，平均(51.8±3.6)歲；Ⅰ期1例，Ⅱ期19例，Ⅲ期8例，Ⅳ期2例。對照組30例，男性21例，女性9例；年齡40～81歲，平均(53.4±4.1)歲；Ⅰ期2例，Ⅱ期21例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 治療方法

觀察組于行賁門癌根治術(shù)前2周開始肌肉注射沙培林，第1天劑量為1 KE，逐日遞增1 KE，第5天增至5 KE，第6天起每次均用5 KE直至術(shù)前1日。之后行經(jīng)胸入路賁門癌根治術(shù)。

2組手術(shù)方法相同?；颊呔袣夤懿骞芟氯?，取右側(cè)臥位，在左側(cè)胸壁第7肋間切口進胸，將食管進行游離，將膈肌切開，游離出胃；根據(jù)病灶的位置，在癌變病灶周圍約5 cm處將食管胃進行切除，食管胃下吻合，清掃周圍的淋巴結(jié)，之后常規(guī)置入引流管，逐層將創(chuàng)口進行閉合，術(shù)后給予常規(guī)的抗感染治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組的1年、3年、5年生存率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組遠(yuǎn)期療效對比

與對照組相比，觀察組 3、5 年生存率均較高，見表1。

表1 2組患者遠(yuǎn)期療效比較(例，%)

2.2 2組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率對比

觀察組中，1年內(nèi)未見轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；2年內(nèi)出現(xiàn)1例肝轉(zhuǎn)移；3年內(nèi)出現(xiàn)2例肝轉(zhuǎn)移及1例左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對照組中，1年內(nèi)出現(xiàn)1例肝轉(zhuǎn)移及1例左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2年內(nèi)出現(xiàn)3例肝轉(zhuǎn)移及2例左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3年內(nèi)出現(xiàn)5例肝轉(zhuǎn)移及3例左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。觀察組中，患者均達到D2淋巴結(jié)清掃，其中有2例患者由ⅢB期降至ⅢA期。對照組中24例患者達到D2淋巴結(jié)清掃，6例為D1淋巴結(jié)清掃。見表2。

表2 2組患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

2.3 并發(fā)癥

觀察組患者4例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，較為輕微，對癥處理后癥狀一般得到緩解。對照組患者無胃腸道反應(yīng)，組間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05。

3 討論

在很多國家，胃癌是惡性腫瘤中引起死亡的首要原因，而賁門癌是胃癌的特殊類型，有其特殊的解剖學(xué)特點(位于鱗狀上皮和柱狀上皮交界處)，生物學(xué)特性與食管癌胃癌不同，診斷分型也一直存在爭議，治療模式在學(xué)術(shù)界也沒有公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。目前就診時，多數(shù)賁門癌患者已為進展期，總體外科治療效果較差。多數(shù)晚期賁門癌手術(shù)失敗與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切有關(guān)。賁門癌極易轉(zhuǎn)移至賁門壁內(nèi)，尤其是黏膜下層和漿膜層之前有著豐富的淋巴管網(wǎng)與食管淋巴網(wǎng)管交通，向上可引流至縱隔，向下可引流至腹腔叢，最后進入胸導(dǎo)管。有學(xué)者提出賁門的3條淋巴引流途徑：①升支，沿食管壁上行轉(zhuǎn)移至縱隔；②右側(cè)分支，從胃小彎沿胃左動脈或胃網(wǎng)膜左動脈及其伴行靜脈和賁門食管支到腹腔動脈旁；③左側(cè)分支，向后壁沿胃大彎轉(zhuǎn)移至胰腺上緣和腹膜后間隙，又可分為胃大彎支、胃后支及膈支。各途徑沿線均有淋巴結(jié)。屬第1站淋巴結(jié)的是賁門左淋巴結(jié)及賁門右淋巴結(jié)、食管下段旁及胃小彎淋巴結(jié)；第2站淋巴結(jié)有胃左血管旁(胃網(wǎng)膜左動脈、胃左動脈及其伴行靜脈)、脾血管旁及大網(wǎng)膜淋巴結(jié)；第3站淋巴結(jié)有腹腔動脈旁、腹主動脈旁、肝十二指腸韌帶內(nèi)。遠(yuǎn)處有縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)。因此，防治區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于改善賁門癌意義重大。

沙培林首先在日本研制成功，并在1975年由日本衛(wèi)生福利部批準(zhǔn)作為癌癥的治療手段用于臨床，體外實驗表明，沙培林可誘導(dǎo)針對于腫瘤細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞及細(xì)胞毒性T細(xì)胞生成，及輔助T細(xì)胞免疫應(yīng)答[3]，具有明顯抗癌活性。術(shù)前注射沙培林后能刺激機體生成大量細(xì)胞因子，增強了局部抵抗微小轉(zhuǎn)移灶的能力，從而大大降低腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。沙培林會使巨噬細(xì)胞的癌細(xì)胞毒性不同程度增強，同時增多NO分泌，而NO會對離子通道的活性及狀態(tài)產(chǎn)生影響，損害細(xì)胞線粒體的功能，達到殺傷多種病原體及腫瘤細(xì)胞的作用[4]。另外，沙培林能干擾癌細(xì)胞 DNA和RNA的合成，直接殺傷癌細(xì)胞，非特異性提高機體的抗瘤免疫功能，提高其殺傷腫瘤靶細(xì)胞的敏感性。以上可能是沙培林提高患者術(shù)后生存率以及降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的原因。

我們的研究發(fā)現(xiàn)：①2組患者均無手術(shù)死亡，均未發(fā)生吻合口瘺；②觀察組術(shù)后3年及5年生存率高于對照組，對照組術(shù)后1～3年內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率明顯高于觀察組；③觀察組中，患者均達到D2淋巴結(jié)清掃，其中有2例患者由ⅢB期降至ⅢA期。對照組中24例患者達到D2淋巴結(jié)清掃，6例為D1淋巴結(jié)清掃。說明沙培林術(shù)前輔助化療能提高賁門癌根治術(shù)患者術(shù)后的生存率，顯著降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率，甚至使腫瘤降期。

應(yīng)用沙培林的副作用主要是注射部位疼痛、紅腫、水泡等，應(yīng)避免同一部位反復(fù)注射。此外，注射沙培林也可出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)；胃腸道反應(yīng)較為輕微，對癥處理后癥狀緩解；可出現(xiàn)輕度、暫時性的紅細(xì)胞減少及白細(xì)胞增高，無需處理。極少數(shù)患者可能出現(xiàn)堿性磷酸酶升高，腎功能無明顯異常[5]。本文觀察組患者4例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，但較為輕微、經(jīng)對癥處理后均可緩解。

綜上所述，沙培林術(shù)前輔助化療，可提高賁門癌根治術(shù)患者術(shù)后的生存率，降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率，使腫瘤降期，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Oshikawa T，Okamoto M，Tano T，et al.Antitumor effect of OK-432-derived DNA： one of the active constituents of OK-432，a strep tococcal immuno therapeutic agent〔J〕.J Immunother，2006，29(2)：143-150.

[2] Oba MS，Teramukai S，Ohashi Y，et al.The efficacy of adjuvant immunochemotherapy with OK-432 after curative resection of gastric cancer： an individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.Gastric Cancer，2016，19(2)：616-624.

[3] Nakahara S，Tsunoda T，Baba T，et al.Dendritic cells stimulated with a bacterial product，OK-432，efficiently induce cytotoxic T lymphocytes specific to tumor rejection peptide〔J〕.Cancer Res，2003，63(4)：4112-4118.

[4] Watts RN，Richardson DR.The mechanism of nitrogen monoxide(NO) mediated iron mobilization from cells.NO，intercepts iron before incorporation into ferritin and indirectly mobilizes iron from ferritin in a glutathione-dependent manner〔J〕.Eur J Biochem，2002，269(22)：3383-3392.

[5] Okamoto H，Shoin S，KosHimura S，et al.Studies on the anticancer and strep to lysines forming abilities of Hemolytic strep tococci〔J〕.Jpn J Microbol，1976，11(6)： 323-336.

221000 江蘇省徐州市中醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.050

R735.2

B

1001-5930(2017)10-1731-02

2017-05-05

2017-06-20)

(編輯甘艷)