張 華 陸文斌 鄧建忠 金麗艷 鄧玲慧 金建華

替吉奧與小牛脾注射液聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌的療效及對(duì)MMP-9和VEGF表達(dá)的影響

張 華 陸文斌 鄧建忠 金麗艷 鄧玲慧 金建華

目的探討替吉奧與小牛脾注射液聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌的療效及對(duì)MMP-9和VEGF表達(dá)的影響。方法

選取80例進(jìn)展期胃癌患者，按隨機(jī)分組法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組采用替吉奧、奧沙利鉑與小牛脾注射液聯(lián)合治療，對(duì)照組采用替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合治療。比較2組患者臨床療效、生存率、不良反應(yīng)及化療前后MMP-9及VEGF灰度值。結(jié)果觀察組的總有效率(62.5%)顯著高于對(duì)照組(32.5%)(P<0.05)。觀察組的1、2年生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。在Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)中，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、紅細(xì)胞下降均顯著低于對(duì)照組 (P<0.05)，但在血小板下降和肝功能異常方面2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀?組患者M(jìn)MP-9及VEGF灰度值均顯著降低(P<0.05)，觀察組灰度值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論替吉奧與小牛脾注射液聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌的療效顯著，可有效提高生存率，降低不良反應(yīng)，值得推廣。

替吉奧；小牛脾注射液；胃癌；療效評(píng)價(jià)

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1577～1579)

胃癌是常見惡性腫瘤之一，在我國(guó)發(fā)病率較高，由于發(fā)病癥狀不典型，大部分患者在確診時(shí)已至晚期，且腫瘤已累及鄰近器官或浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，失去了根治性手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)[1]。臨床主要治療手段包括根治性手術(shù)、化療及生物治療等。晚期胃癌患者大多年齡較大，患者身體機(jī)能較差，食欲減退，機(jī)體免疫功能低下等，患者容易發(fā)生多種不良反應(yīng)，難以完成所有治療[2]。小牛脾提取物注射液是健康乳牛脾臟的提取液，其主要成分為活性肽和核糖，可提高機(jī)體免疫力，具有直接抑制腫瘤的作用，可以延長(zhǎng)生存期。為了探討替吉奧與小牛脾注射液聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌的療效及對(duì)MMP-9和VEGF表達(dá)的影響，本文選取80例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行對(duì)比研究。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2016年7月我院收治的80例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行對(duì)比研究，所有患者均經(jīng)過(guò)胃鏡下病理檢查確診為Ⅲ、Ⅳ期胃癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次進(jìn)行抗腫瘤治療，無(wú)法手術(shù)治療，無(wú)化療禁忌證，生存期預(yù)計(jì)超過(guò)3個(gè)月。按隨機(jī)分組法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組男性45例，女性35例，年齡38～77歲，平均(54.6±9.3)歲；TNM分期：ⅢA期15例，ⅢB期18例，Ⅳ期7例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移9例，腹 腔轉(zhuǎn)移5例；病理分化程度： 中分化腺癌13例，低分化腺癌17例，黏液腺癌6例，印戒細(xì)胞癌4例。對(duì)照組男性47例，女性33例，年齡37～78歲，平均(55.1±7.8)歲；TNM分期：ⅢA期16例，ⅢB期16例，Ⅳ期8例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例，肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移8例，腹腔轉(zhuǎn)移6例；病理分化程度： 中分化腺癌12例，低分化腺癌16例，黏液腺癌7例，印戒細(xì)胞癌5例。所有患者均簽署知情同意書。2組患者在性別、年齡、分期、病理分型等一般資料方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對(duì)照組治療方案：替吉奧每次口服40 mg/m2，2次/d，d1～14；奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，d1；觀察組治療方案在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用小牛脾注射液8 ml/d靜脈滴注，連續(xù)使用10天，以21 d為1個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

2組患者的治療效果根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]：完全緩解(CR)：腫瘤病灶全部消失，并至少持續(xù)4周時(shí)間；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積減少至少50%，且無(wú)新病灶產(chǎn)生，并至少持續(xù)4周時(shí)間；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶體積減少在25%～50%之間，無(wú)新病灶出現(xiàn)，并至少持續(xù)4周時(shí)間；進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶體積減少在25%以內(nèi)，或出現(xiàn)新的腫瘤病灶?？傆行蕿橥耆徑饴逝c部分緩解率之和。

藥物不良反應(yīng)按照WHO藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0 ～ Ⅳ度，0 ～ Ⅱ度為輕度，Ⅲ～Ⅳ度為重度。

MMP-9與VEGF陽(yáng)性區(qū)灰度值：對(duì)患者胃癌組織進(jìn)行石蠟包埋、切片，取3張相鄰切片，分別采用MMP-9和VEGF單克隆抗體進(jìn)行免疫組化染色，陽(yáng)性區(qū)為褐色。采用LEicaDM4000B (德國(guó))圖像分析系統(tǒng)對(duì)圖片進(jìn)行分析，每張切片用低倍鏡找到陽(yáng)性區(qū)后，用高倍鏡隨機(jī)選取5個(gè)區(qū)域，測(cè)量陽(yáng)性區(qū)灰度值，計(jì)算其平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及處理，灰度值為計(jì)量資料，用t檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)；臨床療效、生存率及不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效的比較

觀察組的總有效率為62.5%(25/40)，顯著高于對(duì)照組的32.5%(13/40)(χ2=7.18，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效的比較/例

2.2 2組患者2年生存率的比較

觀察組的1、2年生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組患者2年生存率的比較(例，%)

2.3 2組患者不良反應(yīng)的比較

2組患者均出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、血小板下降、紅細(xì)胞下降、肝功能異常等。在Ⅰ～Ⅱ級(jí)中，骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)較多，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、紅細(xì)胞下降均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，但在血小板下降和肝功能異常方面2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 2組患者化療前后MMP-9及VEGF陽(yáng)性表達(dá)(灰度值)的比較

化療前，2組患者M(jìn)MP-9及VEGF灰度值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，化療后均顯著降低(P<0.05)，觀察組灰度值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表3 2組患者不良反應(yīng)的比較(例，%)

表4 2組患者化療前后MMP-9及VEGF陽(yáng)性表達(dá)(灰度值)的比較

3 討論

進(jìn)展期胃癌指腫瘤突破黏膜下層，侵入胃壁肌層、漿膜層，或伴有轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)時(shí)機(jī)，生存率很低[4]。進(jìn)展期胃癌主要采用化療手段，化療對(duì)人體正常細(xì)胞的殺傷作用也極大，因此降低機(jī)體免疫功能，化療還能引起多種不良反應(yīng)，對(duì)患者的生存質(zhì)量和治療效果均有較大影響。因此，臨床上為了提高化療效果，會(huì)給予輔助治療藥物，通過(guò)協(xié)同作用或互補(bǔ)作用，提高療效，減少不良反應(yīng)。有研究表明[5-6]，免疫增強(qiáng)劑與化療聯(lián)合可保證對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果的同時(shí)，提高機(jī)體的免疫功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗腫瘤藥，主要成分包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀，比例為1∶0.4∶1[7]。替加氟是5-Fu的前體藥物，口服吸收后可轉(zhuǎn)化為5-Fu。吉美嘧啶對(duì)二氫嘧啶脫氫酶具有可逆性抑制作用，可以長(zhǎng)時(shí)間保持5-Fu在血清和腫瘤組織中高濃度；奧替拉西鉀對(duì)腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶具有特異性抑制作用，從而阻止5-Fu的磷酸化，從而減少胃腸道不良反應(yīng)[8]。總之，替吉奧可有效維持血液及腫瘤組織中5-Fu濃度，保持藥效，具有較強(qiáng)的抗癌活性，且對(duì)多種腫瘤都有抑制作用。

小牛脾提取物注射液是從出生不超過(guò)24 h胎牛的脾臟中提取出來(lái)的活性物質(zhì)，主要為小分子多肽，其抗腫瘤作用機(jī)制是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，使其能量代謝障礙，可將細(xì)胞阻滯于G0/G1期，從而發(fā)生抗腫瘤作用[9]。小牛脾提取物注射液具有激活機(jī)體非特異性免疫功能的作用，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活性，增加其數(shù)量，從而提高機(jī)體免疫力；其還能刺激骨髓干細(xì)胞的增殖，有利于造血功能的提高，促進(jìn)外周血細(xì)胞的增加，對(duì)于化療藥物引起的免疫功能下降、血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)具有改善作用[10]。

MMP-9和VEGF對(duì)于腫瘤血管的生成有重要作用。MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)家族成員之一，主要由結(jié)締組織細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等合成與分泌，在正常情況下，MMP-9是以無(wú)活性酶原形式存在，但病理因素可將其激活，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellar matrix，ECM)代謝作用，可降解Ⅳ型、Ⅴ型膠原等，從而促使腫瘤細(xì)胞突破基膜，侵入到血管和淋巴管，并發(fā)生轉(zhuǎn)移[11]。有多項(xiàng)研究表明[12-13]，VEGF對(duì)于誘導(dǎo)腫瘤血管形成具有特異性高、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，在多種腫瘤組織和腫瘤旁組織中均有高表達(dá)。

本文研究結(jié)果表明，替吉奧與小牛脾注射液聯(lián)合治療的觀察組總有效率(62.5%)顯著高于對(duì)照組(32.5%)(P<0.05)。且觀察組的1、2年生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

提示兩藥聯(lián)合有效提高了治療效果及生存率。另外，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、紅細(xì)胞下降均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明小牛脾注射液有效提高患者免疫能力，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。化療后2組患者M(jìn)MP-9及VEGF灰度值均顯著降低(P<0.05)，觀察組灰度值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明替吉奧與小牛脾注射液可能是通過(guò)阻斷ECM降解和血管腫瘤生成，來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的。

綜上，替吉奧與小牛脾注射液聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌的療效顯著，可有效提高生存率，降低不良反應(yīng)，值得推廣。

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EfficacyofS-1CombinedwithCalfSpleenInjectionintheTreatmentofAdvancedGastricCancerandItsEffectontheExpressionofMMP-9andVEGF

ZHANGHua，LUWenbin，DENGJianzhong，etal.

WujinPeople'sHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity，Changzhou，213001

ObjectiveTo investigate the efficacy of S-1 combined with calf spleen injection in the treatment of advanced gastric cancer and its effect on the expression of MMP-9 and VEGF.Methods80 patients with advanced gastric carcinoma were selected.All patients were randomly divided into the observation group and the control group，40 cases in each group.The observation group

S-1 and oxaliplatin injection combined treatment with calf spleen，the control group received S-1 combined with oxaliplatin for treatment.The clinical efficacy，survival rate，adverse reactions and MMP-9 and VEGF values before and after chemotherapy were compared between the 2 groups.ResultsThe total effective rate of the observation group(62.5%) was significantly higher than that of the control group(32.5%)(P<0.05). 1-，2-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group(P<0.05).In the Ⅰ～Ⅱ adverse reactions nausea and vomiting，diarrhea，decrease of white blood cells，red blood cells in the observation group were significantly lower than the control group(P<0.05)，decreased platelet count and liver function abnormalities had no statistically significant (P>0.05).After chemotherapy，the MMP-9 and VEGF gray values of the 2 groups were significantly lower (P<0.05)，the observation group was significantly lower than that of the control group(P<0.05).ConclusionS-1 and calf spleen injection in the treatment of advanced gastric cancer have significant effect，can effectively improve the survival rate，reduce the adverse reaction，is worthy of promotion.

S-1；Calf spleen injection；Gastric cancer；Efficacy evaluation

213001 江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)人民醫(yī)院

金建華

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.004

R735.2

A

1001-5930(2017)10-1577-03

2017-02-08

2017-08-29)

(編輯甘艷)