李秋莉

（徐州市沛縣人民醫(yī)院，徐州 221600）

烏苯美司膠囊對COPD急性加重期患者氣道炎癥、免疫失衡和肺功能的影響

李秋莉

（徐州市沛縣人民醫(yī)院，徐州 221600）

目的：探討烏苯美司膠囊對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者氣道炎癥、免疫失衡及肺功能的影響。方法：120例AECOPD患者隨機分為治療組與對照組，各60例，對照組采取常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加以烏苯美司膠囊口服，連續(xù)用藥8周。測定兩組治療前后肺功能、炎癥因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)及免疫功能指標(biāo)，并觀察兩組臨床療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療組治療總有效率95.00%，比對照組的83.33%差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療前比較，兩組治療后第1s用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）、FEV1/用力肺活量（FVC）、超氧化物歧化酶（SOD）、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著上升，血清白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、丙二醛（MDA）、CD8+均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組治療后上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組；兩組不良反應(yīng)比較無顯著差異。結(jié)論：烏苯美司膠囊能顯著改善AECOPD患者免疫功能，減輕氣道炎癥反應(yīng)，促其肺功能明顯恢復(fù)，安全可行。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期；烏苯美司膠囊；炎癥；免疫功能；氧化應(yīng)激

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）發(fā)病機制尚不明確，可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、免疫功能異常等有關(guān)［1-3］。AECOPD典型特征為氣道炎癥，血清白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子參與氣道炎癥反應(yīng)［4］，而機體氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡會加重氣道炎癥反應(yīng)［5］，影響病情，同時免疫功能下降易造成患者肺功能不斷惡化。烏苯美司膠囊主要功效為增強機體免疫功能，臨床常用于腫瘤輔助用藥。目前關(guān)于烏苯美司膠囊對AECOPD的治療效果或作用機制尚無報道。基于此，本研究主要探討烏苯美司膠囊對AECOPD患者肺功能、氣道炎癥、氧化應(yīng)激及免疫功能的影響，旨在為AECOPD日后治療提供新方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例源于我院2015年6月～2017年1月收治的AECOPD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床、X線胸片等檢查確診，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）肺功能檢查顯示第1s用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）70%以下，F(xiàn)EV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）50%以下；（3）相關(guān)資料完整。排除免疫系統(tǒng)疾病、全身嚴(yán)重感染、肝腎功能嚴(yán)重障礙、合并其他肺部疾病、相關(guān)藥物過敏等患者。最終納入120例，按照入院先后順序?qū)⑵浞譃橹委熃M與對照組，各60例。治療組中男37例，女23例；年齡 50～80（67.85±6.03）歲 ；病程 8～27（15.13±4.25）年；體重48～78（59.26±8.64）kg。對照組中男40例，女20例；年齡47～81（68.02±6.24）歲；病程7～26（14.87±4.13）年；體重49～80（60.01±8.35）kg。兩組上述一般資料比較均無顯著差異（P＞0.05），有可比性。本次研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采取吸氧、按時或按需支氣管擴(kuò)張藥物、氨茶堿、祛痰等常規(guī)治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上加以烏苯美司膠囊（成都苑東生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20094031）治療，10mg/次口服，3次/d，連續(xù)用藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能 治療前、治療8周后次日通過肺功能儀測定兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括FEV1、FVC、FEV1%等，計算FEV1/FVC。

1.3.2 炎癥因子 治療前、治療8周后次日清晨空腹抽取兩組患者肘靜脈血9mL，均分成3份，其中1份用于炎癥因子檢測。以3000r/min速率離心15min，血清分離后保存于零下80℃冰箱，60min內(nèi)完成檢測。通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清IL-8、TNF-α及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3.3 氧化應(yīng)激 治療前、治療8周后采集的血液標(biāo)本中第2份用于血清氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測，通過硫代巴比妥比色法測定血清丙二醛（MDA），經(jīng)由黃嘌呤氧化法測定超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.4 免疫功能 治療前、治療8周后采集的血液標(biāo)本中第3份用于免疫功能測定，通過流式細(xì)胞儀測定血清CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+。此外，觀察記錄兩組用藥不良反應(yīng)情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：喘息等臨床癥狀體征基本消失；好轉(zhuǎn)：喘息等臨床癥狀體征有所好轉(zhuǎn)；無效：喘息等臨床癥狀體征不變或加重?？傆行?100%－無效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組治療總有效率95.00%，對照組治療總有效率83.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 肺功能變化 治療前，兩組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC較治療前均明顯上升（P＜0.05）；治療組治療后上述指標(biāo)均明顯大于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 炎癥因子變化 治療前，兩組血清IL-8、TNF-α、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清IL-8、TNF-α、CRP水平比治療前均明顯下降（P＜0.05）；治療組治療后上述指標(biāo)均明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

2.4 氧化應(yīng)激變化 治療前，兩組血清MDA、SOD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組MDA比治療前均明顯下降，SOD比治療前均明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組治療后MDA水平明顯低于、SOD水平明顯高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 免疫功能變化 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.50）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比治療前均明顯上升，CD8+明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組治療后上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.6 不良反應(yīng)情況 治療組出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道反應(yīng)3例，頭痛1例；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐、面部潮紅各2例，均無需特殊處理，停藥后均自行好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

COPD典型特征為氣流持續(xù)受限，患者肺功能有所下降，易反復(fù)發(fā)作，除了對患者生活質(zhì)量造成不同程度的影響外，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致患者死亡。AECOPD主要由反復(fù)感染引起，氣道黏膜分泌物進(jìn)一步增多，致使部分氣道持續(xù)高反應(yīng)，加重肺功能損傷。目前臨床公認(rèn)肺功能為評價氣流持續(xù)受限“金標(biāo)準(zhǔn)”，支氣管擴(kuò)張劑吸入后FEV1/FVC仍在70%以下提示氣流持續(xù)受限，F(xiàn)EV1%則能有效反映氣流受限嚴(yán)重程度。

COPD發(fā)病機制尚不清楚，多認(rèn)為與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［7］。IL-8、TNF-α等炎性因子大量釋放對血小板激活因子、白三烯等刺激，促使其合成，進(jìn)而導(dǎo)致氣道炎癥，致使氣道處于高反應(yīng)狀態(tài)，對機體肺功能造成不同程度的影響［8］。IL-8作為細(xì)胞趨化因子中一員，可趨化聚集中性粒細(xì)胞，且能增強T細(xì)胞活性，影響機體免疫功能，加重呼吸道炎癥反應(yīng)。TNF-α在多種炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，對IL-8誘導(dǎo)以共同加快炎性細(xì)胞浸潤，引發(fā)炎癥反應(yīng)，同時可激活超敏C反應(yīng)蛋白，促AECOPD發(fā)病。有文獻(xiàn)［9-10］表明IL-8、TNF-α參與COPD氣道炎癥全過程，為此筆者選擇IL-8、TNF-α、CRP作為氣道炎癥反映指標(biāo)。臨床發(fā)現(xiàn)肺組織慢性損傷除了與氣道炎癥有關(guān)外，氧化/抗氧化失衡也對其影響。SOD主要用于機體酶類抗氧化能力反映，MDA水平對機體氧化應(yīng)激水平直接反映。AECOPD發(fā)病后血清MDA水平顯著上升，SOD水平顯著下降，即機體氧化/抗氧化失衡發(fā)生，進(jìn)一步上調(diào)促炎因子表達(dá)，加重患者氣道炎癥反應(yīng)。此外，AECOPD患者多發(fā)生免疫功能下降，表現(xiàn)為CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)下降，CD8+表達(dá)上升，且機體免疫功能與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷等密切相關(guān)［11］。

烏苯美司膠囊屬于免疫調(diào)節(jié)劑，主要由鏈霉菌屬培養(yǎng)液分離而出，通過對氨肽酶B、亮氨酸肽酶競爭性抑制可增強T細(xì)胞功能，提高NK細(xì)胞殺傷能力。烏苯美司膠囊是目前臨床唯一一個CD13拮抗劑，能全面阻斷多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生、進(jìn)展，對降低腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率有重要作用［12］。同時該藥物不良反應(yīng)少，口服方便，近年來在骨髓瘤、腫瘤等治療中應(yīng)用報道較多［13-14］。動物實驗發(fā)現(xiàn)烏苯美司能顯著增強巨噬細(xì)胞吞噬能力及免疫細(xì)胞功能［15］。本研究結(jié)果顯示相比常規(guī)治療，加以烏苯美司膠囊治療后AECOPD患者肺功能及免疫功能改善更明顯，氣道炎癥能更好的被抑制，氧化應(yīng)激損傷減輕更顯著，分析其原因可能與烏苯美司能顯著增強機體細(xì)胞免疫功能，促T淋巴細(xì)胞平衡恢復(fù)等有關(guān)。由于目前關(guān)于烏苯美司治療AECOPD相關(guān)報道無，為此關(guān)于其是否可作為SECOPD治療新方向有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，烏苯美司膠囊治療AECOPD療效明確，能明顯抑制氣道炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激損傷，這可能與烏苯美司膠囊顯著改善機體細(xì)胞免疫功能有關(guān)。

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Effect of Ubenimex Capsules on airway inflammation, immune imbalance and pulmonary function in patients with AECOPD

Li Qiu-li
(Peixian People’s Hospital of Xuzhou, Xuzhou 221600, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Ubenimex Capsules on airway inflammation, immune imbalance and pulmonary function in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD).MethodsA total of 120 patients with AECOPD were randomly divided into the treatment group and the control group, 60 cases in each group. The control group

routine treatment, while the treatment group was treated with oral Ubenimex Capsules on the basis of treatment in the control group. All patients were treated continuously for 8 weeks. The pulmonary function, inflammatory factors, oxidative stress reactions and immune function indexes in the two groups were determined before and after treatment, and the clinical efficacy and adverse reactions were observed.ResultsThe total effective rate of treatment in the treatment group was higher than that in the control group (95.00% vs. 83.33%). After the treatment, the forced expiratory volume in 1s (FEV1),the percentage of FEV1 in predicted value (FEV1%), FEV1/ forced vital capacity (FVC), superoxide dismutase (SOD), CD3+,CD4+ and CD4+/CD8+ increased significantly, while serum interleukin -8(IL-8), tumor necrosis factor α (TNF- α), C reactive protein (CRP), malondialdehyde (MDA) and CD8+ decreased significantly in the two groups, and the above indexes were significantly better in the observation group than in the control group. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups.ConclusionUbenimex Capsules can significantly improve the immune function, reduce airway inflammation and promote the recovery of lung function in patients with AECOPD, safe and feasible.

acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; ubenimex capsules; inflammation; immune function; oxidative stress

R255

A

1673-016X（2017）06-0186-04

2017-09-02

李秋莉，E-mail：ziyike1001@163．com