宋曉玲

（廣西南寧市第四人民醫(yī)院綜合傳染病科內(nèi)科兒科，廣西 南寧 530023）

新型隱球菌性腦膜炎三種治療方案的臨床療效研究

宋曉玲

（廣西南寧市第四人民醫(yī)院綜合傳染病科內(nèi)科兒科，廣西 南寧 530023）

目的 探討常用的抗真菌藥兩性霉素B（AMB）、5-氟胞嘧啶（5-FC）和三唑類抗真菌藥（FCZ）治療新型隱球菌性腦膜炎（CM）的臨床療效。方法 將197例新型隱球菌性腦膜炎（CM）患者隨機分成三組，分別是：（62例）給予AMB[0.7-I mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d），同時配合鞘內(nèi)注藥AMBl mg/次，2次/周）；Ⅱ組（69例）給予AMB[0.7-1mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d）；Ⅲ（66例）給予5-FC（500mg/d）+FCZ（400mg/d）。分別在治療前及治療后3個月復(fù)查并記錄，并根據(jù)抗真菌治療臨床綜合療效的判定標(biāo)準(zhǔn)評價臨床療效。結(jié)果 I組與II組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），I組與III組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），II組與III組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但I組鞘內(nèi)注藥引起的不良反應(yīng)明顯高于II組。結(jié)論 給予AMB+5-FC治療新型隱球菌性腦膜炎可以獲得較好的效果。

新型隱球菌感染；腦膜炎；療效

新型隱球菌是全球泛發(fā)的侵襲性真菌，可以感染人體的任何組織和臟器，最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，新型隱球菌性腦膜炎的治療一直是臨床診療中的難點。這主要與其獨特的莢膜結(jié)構(gòu)有關(guān)，最新研究揭示新型隱球菌通過多聚糖分子使自身的莢膜膨大，逃避人體免疫系統(tǒng)，從而使新型隱球菌性腦膜炎成為難治性疾病，文獻報道其中歸因病死率達19.6%，全因病死率達28.7%[1-2]。經(jīng)藥物及時系統(tǒng)的治療，有效率為70～75%，但20～25%的初愈者可有復(fù)發(fā)[3]。如何提高治療的有效率及減少復(fù)發(fā)率是我們臨床醫(yī)師所面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文通過對三種治療方案療效的對比研究，旨在提高治愈率，縮短療程，減少治療費用，降低復(fù)發(fā)率，為廣大醫(yī)務(wù)工作者提供確實的診療依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2004年1月～2015年1月收治的其抗HIV陰性、住院期間或外院腦脊液墨汁染色找到新型隱球菌和（或）腦脊液培養(yǎng)新型隱球菌陽性，并確診為CM患者197例。將這197例隨機分成三組。197例患者中，其中男132例，女65例，年齡14～69歲，平均45.3歲；發(fā)病年齡構(gòu)成35～55歲，占發(fā)病總數(shù)的75%（147/197）?；颊甙l(fā)病至入院15天～1年，平均40天。

1.2 治療方法

三組患者均予聯(lián)合抗真菌治療，藥物選擇兩性霉素B（AMB）、5一氟胞嘧啶（5一FC）、氟康唑（FCZ）。3組患者分別接受如下聯(lián)合抗真菌治療：Ⅰ組（62例）給予AMB[0.7-I mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d），同時配合鞘內(nèi)注藥AMBl mg/次，2次/周）；Ⅱ組（69例）給予AMB[0.7-1mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d）；Ⅲ（66例）給予5-FC（500mg/d）+FCZ（400mg/d）。所有患者分別予上述三種治療3個月后繼續(xù)每天口服200～400mg氟康唑并維持治療3～6個月。誘導(dǎo)治療至少8周，好轉(zhuǎn)（完全應(yīng)答或部分應(yīng)答）后維持氟康唑200mg/d，6～12月。每月定期回院復(fù)查顱內(nèi)壓力及腦脊液情況。

對顱內(nèi)壓升高者使用甘露醇及甘油果糖、人血白蛋白、呋塞米等脫水降顱壓治療。腦室擴張明顯，常規(guī)抗真菌及脫水降顱壓治療無效，有腦疝先兆者予行腦室引流術(shù)治療。20例伴有惡性高顱壓的新型隱球菌性腦膜炎患者隨機分為腰大池引流組及側(cè)腦室引流組，觀察頭顱CT、顱內(nèi)壓力及臨床癥狀改善情況。 其中14例病人行腰大池外引流術(shù)，6例行側(cè)腦室外引流術(shù)，同時予常規(guī)聯(lián)合抗隱球菌治療。

1.3 療效評估

抗真菌治療臨床綜合療效的判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻：①完全應(yīng)答：腦膜炎癥狀、體征消失，腦脊液常規(guī)、生化檢查正常，病原菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；②部分應(yīng)答：腦膜炎癥狀、體征好轉(zhuǎn)，腦脊液常規(guī)、生化檢查改善，病原菌培養(yǎng)陰性；③無應(yīng)答：腦膜炎癥狀、體征加重，或腦脊液常規(guī)、生化檢查改善不明顯，或病原菌培養(yǎng)持續(xù)陽性；④死亡：與隱腦相關(guān)或非相關(guān)的死亡[4]?？傆行?『（完全應(yīng)答+部分應(yīng)答）/全部病例數(shù)]×100%。

使用AMB鞘內(nèi)注藥的不良反應(yīng)：頭痛加劇，一過性截癱，下肢疼痛、無力，甚至腦疝至病情加重甚至死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用x2檢驗；計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者的臨床綜合療效

三組患者經(jīng)治療后其總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明三種治療方法在效果上存在差別，見表1。I組與II組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明對隱腦患者聯(lián)合采用鞘內(nèi)注射并不能明顯增加療效；I組與III組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明隱腦病人選擇AMB+5-FC同時配合鞘內(nèi)注藥AMBl 的療效優(yōu)于5-FC+FCZ；II組與III組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明隱腦病人選擇AMB+5-FC療效優(yōu)于選擇5-FC+FCZ。但I組鞘內(nèi)注藥引起的不良反應(yīng)明顯高于II組。隨訪104例患者，預(yù)后良好。復(fù)發(fā)2例。

表1 三組患者接受不同的治療后的臨床效果評價

2.2 引流術(shù)患者的臨床綜合療效

引流術(shù)患者20例中，出現(xiàn)顱內(nèi)繼發(fā)感染2例，經(jīng)抗生素治療后感染均可控制，2例患者腦脊液蛋白降至800mg/L以下后均予行腹腔內(nèi)引流術(shù)，其余18均留置引流管2～12周不等。有劇烈頭痛、嘔吐、意識障礙的患者經(jīng)外引流術(shù)后癥狀均即刻減輕。經(jīng)聯(lián)合治療有效率100%。6例隨訪（1～2年）預(yù)后良好，未見復(fù)發(fā)。

3 討 論

新型隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌引起的，在進行臨床診斷中極易被誤診為結(jié)核性腦膜炎及病毒性腦膜炎，在本次實驗中，有誤診史35例（17.8%），確診前有27例誤診為結(jié)核性腦膜炎，8例誤診為病毒性腦膜炎。通過對本次實驗組患者的病史進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)：（1）患者為務(wù)農(nóng)者150例（76%）；患者在病前有養(yǎng)鴿、養(yǎng)鳥或養(yǎng)雞史，或鄰居養(yǎng)鴿32例（16.2%）；患者家中種植桉樹或居住地附近有大片桉樹林89例（45.1%）。（2）均為非HIV患者，入院時正在使用或近期使用過糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制患者10例；糖尿病患者15例；病毒性肝炎患者22例，肝硬化患者7例。（3）臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作并逐漸加重的頭痛、嘔吐、發(fā)熱、視力模糊、顱內(nèi)壓增高、意識障礙、腦疝等。其中以頭痛、發(fā)熱、嘔吐為多見，有頭痛者197例（100%）；出現(xiàn)昏迷者21例（10.7%）；有頭暈者190例（96%）；反復(fù)暈厥25例（12.7%）。伴聽力下降15例，出現(xiàn)失明5例，經(jīng)完成系統(tǒng)治療后聽力及視力均無恢復(fù)。（4）查體腦膜刺激征陽性95%。眼底檢查多見視乳頭水腫。查體腦膜刺激征陽性為177例（89.85%），其中有60例患者行眼底檢查，可見視乳頭水腫53例（88.33%）。（5）實驗室檢查：確診時初次腦脊液檢查：①常規(guī)：98%患者顱內(nèi)壓力均增高，4例患者顱內(nèi)壓力處正常范圍（非梗阻患者），大于或等于330mmH2O（1mmH2O=0.098kPa）者46.7%（92/197），200～330mmH2O51.3%（101/197）；腦脊液外觀多為無色透明，部分色偏黃；細胞計數(shù)平均292×10^6/L，86%以單核細胞為主。②生化：初診時所有確診患者腦脊液蛋白含量均升高，平均值1117.5mg/L（143～10843.2mg/L），糖含量平均1.76mmol/L（0.04～3.94mmol/L），氯含量平均115.71mmol/L（94.1～132mmol/L）。首次墨汁染色涂片找隱球菌陽性率81%（159/197），經(jīng)多次反復(fù)查找涂片陽性率100%；腦脊液培養(yǎng)隱球菌陽性率89%?；颊咝腥槟z凝集試驗25例，其中中19例均≧1:1280（76%）。78例（39.6%）外周血白細胞升高，其中（10～15）×10^9/L（90%）；（15～20）×10^9/L（5%），大于20×10～9/L（2.5%）。中性粒細胞比例升高54%。單核細胞計數(shù)升高26%。入院時低血鉀30%，最低2.12mmol/L?；颊咝蠺淋巴細胞檢查僅有89例提示CD4361個/微升115例（45.1%）。其余均提示正常。（6）影像學(xué)檢查：197例患者入院均行頭顱CT或MRI檢查，發(fā)現(xiàn)腦積水15例，腦室、腦池系統(tǒng)輕度擴大9例，腦實質(zhì)腫脹15例，小腦半球、顳葉異常信號灶11例，腦室明顯擴張5例，副鼻竇炎14例；腦白質(zhì)病變脫髓鞘15例。肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)胸膜下結(jié)節(jié)25例，經(jīng)系統(tǒng)治療后3例患者影像學(xué)無改變。肺炎性改變103例，經(jīng)系統(tǒng)治療1個月后病灶逐漸吸收。其余患者影像學(xué)檢查均未見明顯異常。

目前該病多數(shù)采用藥物進行治療，其理論依據(jù)為：治療新型隱球菌性腦膜炎的藥物必須能不同程度地透過血腦屏障，目前常用的抗真菌藥有兩性霉素B、5－氟胞嘧啶和氟康唑。兩性霉素B雖仍有相當(dāng)好的療效，但其透過腦脊液的能力差，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染，往往需要長療程、大劑量，加重腎臟毒性，因其腎臟毒性，常不得不降低劑量導(dǎo)致療效下降，甚至失敗；5-氟胞嘧啶為人工合成的抗真菌藥物，對隱球菌有抑菌作用，高濃度時也能殺菌，其在滲透膜的幫助下進入真菌細胞，其作用機制主要是抑制嘧啶的代謝和核糖核酸以及蛋白質(zhì)的合成，但該藥易引起耐藥，故常為聯(lián)合應(yīng)用；氟康唑有抑菌作用，在腦脊液中能達到高濃度，但有報導(dǎo)認為由于本藥抑制固醇合成，使兩性霉素B和新型隱球菌的結(jié)合減少，會影響兩性霉素B的療效；近年來已有不同脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B在臨床使用，這些制劑均能加強療效，減輕毒性，尤其是明顯減少腎臟毒性，但因費用高限制了它的應(yīng)用

氟康唑是低毒性三唑類抗真菌藥，于1990年在美國上市，呈水溶性，具有良好的口福生物利用度，較少的藥物相互作用及輕微的不良反應(yīng)。血腦屏障透過率高（可達血清水平的70%以上）。該藥通過對細胞色素P450酶系的選擇性作用，有效地抑制麥角甾醇的合成。敏感真菌細胞膜中由于麥角甾醇缺乏及14a-甲基甾醇堆積，許多與膜相關(guān)的細胞功能發(fā)生改變，從而導(dǎo)致細胞死亡。

兩性霉素B通過與真菌細胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，使細胞通透性增加，胞內(nèi)成分外漏，導(dǎo)致真菌死亡。本品的血漿蛋白結(jié)合率大于90%，腦脊液中的濃度僅為血漿濃度的2.5%～11%。且本品可引起諸多不良反應(yīng)。

抗真菌藥物之間的相互作用可表現(xiàn)為協(xié)同作用、拮抗作用、相加作用和無關(guān)作用。其中多烯類與唑類抗真菌藥物之間的相互作用是人們關(guān)注的重點，對兩者直接相互作用的認識一直存在爭議[5]。爭論主要源于兩類藥物均作用于真菌的同一部位，即多烯類藥物通過與真菌細胞膜中固醇的結(jié)合發(fā)揮作用。唑類則通過抑制細胞膜中固醇的合成進而抑制細胞膜的合成來發(fā)揮作用。有研究者認為，真菌暴露于唑類藥物后，細胞膜中麥角固醇就會耗竭，兩性霉素B的作用部位小時將導(dǎo)致兩性霉素B失去抗菌活性，兩者之間表現(xiàn)為拮抗作用；另一部分研究者則認為，兩性霉素B與細胞膜結(jié)合導(dǎo)致唑類藥物更易進入真菌細胞漿而使其抑制麥角固醇的作用增加。主張多烯類可與唑類藥物連用者認為，不同唑類藥物發(fā)揮作用的分子機制存在一定差異。兩性霉素B的作用機制包括與固醇之間的生化作用、誘導(dǎo)陽離子滲透及與膜磷脂特別是飽和脂肪酸之間相互作用等，使用唑類藥物治療后并未完全耗竭細胞膜的固醇，兩性霉素B可與細胞膜中殘存的麥角固醇相結(jié)合而發(fā)揮其抑制真菌生長的作用。

在本次研究中，新型隱球菌性腦膜炎采用三種不同的治療方案，經(jīng)臨床結(jié)果分析：I組與II組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明對隱腦患者聯(lián)合采用鞘內(nèi)注射并不能明顯增加療效；I組與III組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明隱腦病人選擇AMB+5-FC同時配合鞘內(nèi)注藥AMBl 的療效優(yōu)于5-FC+FCZ；II組與III組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明隱腦患者選擇AMB+5-FC療效優(yōu)于選擇5-FC+FCZ，但I組鞘內(nèi)注藥引起的不良反應(yīng)明顯高于II組。故而給予AMB+5-FC治療新型隱球菌性腦膜炎有較好的臨床效果，且安全性較高。

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ISSN.2095-8242.2017.050.9745.03

本文編輯：趙小龍