●陳釗宇胡靜雅李玉竹

我院腫瘤性發(fā)熱45例臨床報(bào)告

●陳釗宇1胡靜雅2李玉竹1

中晚期腫瘤病人發(fā)熱比較常見(jiàn)，今年我院腫瘤救治的412例中晚期病人中，有124例發(fā)熱，其中45例診斷為腫瘤性發(fā)熱，占同期中晚期惡性腫瘤患者的10.9%，占同期中晚期腫瘤患者發(fā)熱人數(shù)的36.2%，作為一名腫瘤臨床藥師，現(xiàn)對(duì)45例腫瘤性發(fā)熱的概念、發(fā)病原因、臨床特點(diǎn)、診斷、鑒別診斷、治療及其機(jī)理進(jìn)行總結(jié)。

惡性腫瘤；發(fā)熱；腫瘤專科臨床藥師

在腫瘤科發(fā)熱是病人的常見(jiàn)癥狀，由于腫瘤患者病情復(fù)雜，處理發(fā)熱往往較為困難。此外腫瘤性發(fā)熱診斷困難，臨床中往往采取排除性診斷，需要醫(yī)生具有全方面的知識(shí)進(jìn)行鑒別?，F(xiàn)就我院腫瘤科從2015年6月至2016年6月共45例中晚期惡性腫瘤患者發(fā)生了腫瘤性發(fā)熱，現(xiàn)就臨床資料匯報(bào)如下。

1 臨床資料

全組45例患者，全部病例均被細(xì)胞學(xué)證實(shí)診斷?；颊吣挲g24-78歲，平均年齡53.4歲，其中男性25例，女性20例。所有患者均為住院患者，占同期中晚期惡性腫瘤患者的10.9%（45/412），占同期中晚期腫瘤患者發(fā)熱人數(shù)的36.2%（45/124）?；颊叩哪[瘤類型包括：非小細(xì)胞肺癌8例、小細(xì)胞肺癌5例、NHL8例、HL4例、胃癌6例、直腸癌3例、乳腺癌3例、肝癌4例、胰腺癌2例、膽管癌2例。上述45例患者中，有23例患者發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移10例，腦轉(zhuǎn)移3例，7例伴有癌性腹水、2例伴有癌性胸水、27例伴有癌性疼痛。

發(fā)熱特點(diǎn)：該組45例患者中27例為間歇性發(fā)熱，多為午后和午夜發(fā)熱；11例為持續(xù)性發(fā)熱，7例為不規(guī)則性發(fā)熱或波浪熱。所有患者的發(fā)熱體溫維持在37.4℃-41℃，其中37.4℃-38.4℃者15例；38.5℃-39.4℃者23例；39.5℃-41℃者7例。該組患者中，最長(zhǎng)發(fā)熱時(shí)間為62天，最短為14天，評(píng)價(jià)發(fā)熱時(shí)間23天。全部病例均經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，同時(shí)排除感染、藥物熱、輸液反應(yīng)等。并經(jīng)廣譜有效抗生素治療后無(wú)效。

2 討論

2.1 腫瘤性發(fā)熱的概念

發(fā)熱是腫瘤患者常見(jiàn)癥狀，但不是所有的腫瘤病人發(fā)熱都是腫瘤性發(fā)熱。腫瘤患者發(fā)熱可分為三種類型：腫瘤本身引起的發(fā)熱、化療后藥物熱和腫瘤合并感染所致發(fā)熱。腫瘤本身引起的發(fā)熱，即腫瘤性發(fā)熱，總結(jié)起來(lái)就是指癌癥患者在排除感染、抗生素治療無(wú)效的情況下出現(xiàn)的直接與癌癥有關(guān)的非感染性發(fā)熱也包括患者在腫瘤發(fā)展過(guò)程中因治療而引起的發(fā)熱[1-2]。

2.2 腫瘤性發(fā)熱的原因

目前腫瘤性發(fā)熱的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，可能與多種機(jī)制有關(guān)：

（1）惡性腫瘤生長(zhǎng)迅速，組織相對(duì)缺血缺氧而壞死；

（2）或由于治療引起腫瘤細(xì)胞大量破壞，釋放腫瘤壞死因子（TNF），導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱；

（3）惡性腫瘤細(xì)胞本身可能產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原，如腫瘤內(nèi)白細(xì)胞浸潤(rùn)引起炎癥反應(yīng)、惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放抗原物質(zhì)引起免疫反應(yīng)而發(fā)熱；

（4）腫瘤細(xì)胞能分泌一些活性物質(zhì)，如類癌產(chǎn)生5-羥色胺、嗜鉻細(xì)胞瘤產(chǎn)生兒茶酚胺、肝癌細(xì)胞產(chǎn)生甲胎蛋白，以及許多腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生異位激素等，都對(duì)機(jī)體產(chǎn)生各種不同的反應(yīng)，其中有些物質(zhì)可引起發(fā)熱；

（5）在腫瘤治療中放療、化療，應(yīng)用干擾素、白介素Ⅱ、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、腫瘤疫苗等制劑也可引起發(fā)熱；

3 腫瘤性發(fā)熱的臨床特點(diǎn)

腫瘤性發(fā)熱多發(fā)生于中晚期患者?？赡芘c中晚期患者腫瘤壞死或腫瘤細(xì)胞破壞比較明顯。其發(fā)熱特點(diǎn)有：

（1）熱程或短或長(zhǎng),有的可達(dá)數(shù)月之久;（該組患者最長(zhǎng)發(fā)熱時(shí)間為62天，最短為14天，評(píng)價(jià)發(fā)熱時(shí)間23天）（2）常為不規(guī)則熱或弛張熱,少數(shù)呈稽留熱, 該組大多數(shù)患者體溫38.5℃～39.4℃；（3）發(fā)熱時(shí)全身癥狀可不明顯,患者不能自知或無(wú)明顯不適，該組患者16例患者訴未覺(jué)不適；（4）抗感染治療無(wú)效, 對(duì)解熱鎮(zhèn)痛藥反應(yīng)較好；（該組患者95.5%（43/45）患者進(jìn)行物理降溫或非甾體抗炎藥對(duì)癥處理后癥狀緩解）（5）患者外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比值大多正常;（該組患者40%（18/45）白細(xì)胞在正常范圍內(nèi)；55.5%（25/45）白細(xì)胞低于正常范圍，可能與患者前期行放化療骨髓抑制有關(guān)；只有4.5%患者白細(xì)胞稍高于正常值）（6）癌性發(fā)熱患者多不伴有惡寒或寒戰(zhàn),表現(xiàn)為中低度發(fā)熱,以下午或夜間發(fā)熱為主。（該組患者多為午后和午夜發(fā)熱）

4 腫瘤性發(fā)熱的診斷

僅僅依靠臨床表現(xiàn)來(lái)診斷腫瘤性發(fā)熱非常困難，只有經(jīng)過(guò)廣泛、全面、長(zhǎng)期的檢查治療，分析患者發(fā)熱的原因，排除其它誘因后，腫瘤性發(fā)熱的診斷才可考慮。中晚期腫瘤患者往往病情較為復(fù)雜，需要接受全方面的治療。輸血、輸液及化療有關(guān)的發(fā)熱相對(duì)持續(xù)時(shí)間短，發(fā)熱常在治療后24小時(shí)消退；懷疑為藥物熱時(shí)，停用該藥人發(fā)熱即可消退；腫瘤轉(zhuǎn)移至體溫調(diào)節(jié)中樞時(shí)引起的發(fā)熱，可通過(guò)腦部CT或核磁明確診斷；由放射性肺炎及心包炎所引起的發(fā)熱（這類患者主要發(fā)生在食管癌、肺癌、乳腺癌接受過(guò)放射治療后）可根據(jù)患者病史、X線及體檢明確診斷。當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)陰性，臨床體檢為發(fā)現(xiàn)感染灶，排除其它發(fā)熱原因時(shí)，并經(jīng)抗生素治療無(wú)效持續(xù)發(fā)熱的患者才可診斷為腫瘤性發(fā)熱[3-4]。

腫瘤性發(fā)熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

（1）發(fā)熱時(shí)間持續(xù)超過(guò)14天；（2）通過(guò)輔助檢查證實(shí)無(wú)感染證據(jù)；3）排除過(guò)敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、藥物熱等情況；（4）每天至少又一次體溫升高在37.8℃以上，可反復(fù)發(fā)作；（5）經(jīng)過(guò)廣譜抗生素或強(qiáng)效抗生素治療1周以上發(fā)熱不消退；（6）通過(guò)非甾體消炎藥對(duì)癥處理后，體溫可迅速恢復(fù)正常，持續(xù)用藥可維持正常體溫；

臨床中推薦采用下列流程圖來(lái)區(qū)別腫瘤性發(fā)熱和其它原因的發(fā)熱，

5 腫瘤性發(fā)熱的治療

腫瘤性發(fā)熱的治療可以分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療。

5.1 對(duì)因治療

即通過(guò)手術(shù)治療后患者體溫恢復(fù)正常（如腎癌患者）；或通過(guò)化療抗腫瘤治療，使腫瘤消退或消亡，從源頭控制腫瘤性發(fā)熱；或者通過(guò)含類固醇成分的化療藥物來(lái)控制腫瘤性發(fā)熱（例如對(duì)于NHL所致的腫瘤性發(fā)熱用CHOP方案可起到很好效果）該組45例患者中，由于為中晚期病人，無(wú)手術(shù)患者；其中有31例進(jìn)行了姑息性化療，化療后24例體溫恢復(fù)正常，有效率為77%。31例化療患者有11例為淋巴瘤患者，化療后10例體溫恢復(fù)正常，有效率90%，結(jié)論：化療對(duì)腫瘤性發(fā)熱有效率高，淋巴瘤可能更為敏感[5-6]。

5.2 對(duì)癥治療

很多晚期腫瘤患者由于各方面原因不能進(jìn)行手術(shù)、化療等對(duì)因治療，故對(duì)癥處理也是腫瘤性發(fā)熱的常規(guī)治療方法。對(duì)癥治療又可分為藥物治療和物理降溫治療。臨床藥師將該組45例患者分為A、B、C三組，其中A組5例患者行物理降溫治療（酒精擦洗），B組31例患者行萘普生治療（萘普生用法：0.2g/次Bid，連用3天無(wú)效停藥，有效繼續(xù)維持治療），C組9例患者行萘普生治療+物理降溫治療。療效判斷：(1)完全有效，24h內(nèi)體溫降至37.5℃以內(nèi)；(2)部分有效，用藥后體溫至少降低1℃，但仍大于37.5℃；(3)無(wú)效，體溫?zé)o變化。結(jié)果：三種降溫方式均起到了很好降溫效果，A組完全緩解1例、部分緩解3例、無(wú)效1例；B組完全緩解22例、部分緩解8例、無(wú)效1例；C完全緩解8例、部分緩解1例、無(wú)效0例；相比而言，藥物降溫比物理降溫維持時(shí)間更長(zhǎng)，操作更為方便，且藥物不良反應(yīng)能夠耐受[7-8]。

萘普生是一種新的阿斯匹林樣藥物,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降熱作用,退熱機(jī)理是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶,從而抑制前列腺素的合成以達(dá)退熱?，F(xiàn)已證明機(jī)體發(fā)熱是由于外源性致熱原進(jìn)入體內(nèi)后,刺激白細(xì)胞釋放一種內(nèi)熱原(白細(xì)胞致熱原),通過(guò)血腦屏障再刺激下丘腦前部合成和釋放大量的前列腺素而致發(fā)熱。動(dòng)物模型表明萘普生具有抑制前列腺素合成和釋放的作用。根據(jù)導(dǎo)報(bào)雖然感染性發(fā)熱與腫瘤性發(fā)熱機(jī)理上的區(qū)別尚不清楚，然而萘普生對(duì)癌性熱有明顯的退熱作用,退熱作用強(qiáng)于感染性發(fā)熱，可能是由于萘普生與其它解熱藥物的降熱機(jī)制不同。

大量研究文獻(xiàn)報(bào)道萘普生治療腫瘤性發(fā)熱安全可靠，與其他藥物比較顯效更快，并且在鑒別腫瘤性發(fā)熱和非腫瘤性發(fā)熱具有診斷價(jià)值。在腫瘤性發(fā)熱消退后萘普生即使減低劑量，亦能達(dá)到較好的退熱效果。萘普生的主要不良反應(yīng)，如胃炎、消化道出血，肝、腎功能不全等。在本組臨床實(shí)踐中我們也有同樣的體會(huì),萘普生治療作用迅速,對(duì)同時(shí)使用抗生素不受影響。本組臨床試驗(yàn)治療過(guò)程中未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的消化道出血或潰瘍。若患者在停用非甾體抗炎藥后再次出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)重新評(píng)估，再次排除感染和其他原因的發(fā)熱[9-10]。

6 總結(jié)

腫瘤患者發(fā)熱誘因多，病情復(fù)雜，目前尚無(wú)明確的腫瘤性發(fā)熱診斷標(biāo)準(zhǔn)。因腫瘤性發(fā)熱可發(fā)生在不同類型的腫瘤患者中，其臨床表現(xiàn)又各有不同。所以，腫瘤?？婆R床藥師，在面對(duì)腫瘤患者有發(fā)熱癥狀時(shí)，應(yīng)全面評(píng)估患者的臨床癥狀，詳細(xì)了解患者的用藥史、化療史、放療史、手術(shù)史，在后續(xù)的治療中，才能做到明確診斷，有根據(jù)的用藥。目前腫瘤性發(fā)熱的治療主要是對(duì)因治療和對(duì)癥治療兩大方面，但由于腫瘤性發(fā)熱患者大多為中晚期患者，往往無(wú)法耐受根治性手術(shù)和放化療，故對(duì)癥治療成為腫瘤性發(fā)熱的常規(guī)治療手段。萘普生治療腫瘤性發(fā)熱具有安全系數(shù)高、毒副作用小、有效率高等特點(diǎn)。

在各種疾病中，腫瘤給患者的精神壓力巨大，不僅影響生活，危害家庭，還破壞患者的正常機(jī)體功能，患者多恐懼、焦慮、憂郁甚至絕望情緒。腫瘤患者相較于其他患者，更需要得到更加個(gè)體化的治療和監(jiān)護(hù)，如此才能提高患者的生活質(zhì)量。這更加需要腫瘤專科臨床藥師在臨床中豐富自己，不斷學(xué)習(xí)，擴(kuò)大知識(shí)層面，將藥學(xué)信息與服務(wù)，真正有效的滲透進(jìn)臨床，為更多的患者提供更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療服務(wù)。

（作者單位：1、達(dá)州市大竹縣人民醫(yī)院藥學(xué)部；2、達(dá)州市大竹縣婦幼保健院）

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Clinical report of 45 cases of tumor fever in our hospital

Fever is common in patients with advanced malignant tumor. Among 412 patients with advanced malignant tumor who had been treated in our hospital, 45 cases were diagnosed as tumor fever, accounting for 10.9% of the patients in the same period and 36.2% of the total number of patients with fever in the same period. As a clinical pharmacist, its necessary to summarize the concept, pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis, treatment and its mechanism of tumor fever.

Tumor; Fever; clinical pharmacist