來源：生物谷

探秘巨噬細(xì)胞 能促進(jìn)再生？可抑制癌癥？還是免疫療法新“網(wǎng)紅”

來源：生物谷

巨噬細(xì)胞是機(jī)體血液、淋巴等多種組織類型中最常見的吞噬細(xì)胞，其是造血系統(tǒng)中可塑性最強(qiáng)的一種細(xì)胞；巨噬細(xì)胞在機(jī)體正常發(fā)育、體內(nèi)平衡、組織修復(fù)以及對(duì)病原體的免疫反應(yīng)中起著非常重要的作用。近年來，隨著科學(xué)家們研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞還有著其它的功能，比如幫助機(jī)體抵御腫瘤發(fā)展，介導(dǎo)機(jī)體進(jìn)行損傷修復(fù)等；然而有時(shí)候巨噬細(xì)胞卻扮演著“壞人”的角色，在某些特殊情況下巨噬細(xì)胞或許會(huì)形成血管促進(jìn)腫瘤生長；

那么巨噬細(xì)胞到底在機(jī)體健康中扮演著怎么樣的角色呢？本文中小編對(duì)相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行了整理，分享給各位！

1 意料不到！巨噬細(xì)胞竟悄然成為免疫治療界新「網(wǎng)紅」

在科學(xué)界，很多重要研究成果都來自于意外。

為了增強(qiáng)化療藥物的效果，斯坦福大學(xué)副教授Heike E. Daldrup-Link實(shí)驗(yàn)室的研究人員計(jì)劃利用金屬納米粒子將化療藥物運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞內(nèi)，他們還給這個(gè)方法取了很有內(nèi)涵的名字，「特洛伊木馬」。

Heike E. Daldrup-Link副教授

為了提高研究效率，Daldrup-Link選擇了ferumoxytol（納米氧化鐵）作為化療藥物載體，ferumoxytol已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療成年人缺鐵性貧血。

為了驗(yàn)證設(shè)想，研究人員做了三組對(duì)照試驗(yàn)：一組小鼠注射「特洛伊木馬」，一組小鼠注射沒有裝載化療藥物的金屬納米粒子，最后一組小鼠注射溶劑。就在研究人員對(duì)「特洛伊木馬」的療效充滿期待的時(shí)候，意外出現(xiàn)了：只注射金屬納米粒子的小組腫瘤抑制效果最好。

「在大部分的研究中金屬納米粒子都是被當(dāng)做運(yùn)輸藥物的工具或者放療的造影劑，」Daldrup-Link說，「金屬納米粒子本身的抗癌作用被掩蓋，除非我們單獨(dú)觀察它的作用?！?/p>

2 PNAS：巨噬細(xì)胞能夠修復(fù)受損神經(jīng)元？

生物醫(yī)學(xué)工程師們最近發(fā)現(xiàn)了一種依靠免疫系統(tǒng)促進(jìn)受損神經(jīng)元細(xì)胞再生的方法。

巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的"吃豆人"，它是機(jī)體抵抗外界侵染的第一道防線。當(dāng)機(jī)體中存在微生物或壞死的細(xì)胞碎片的時(shí)候，巨噬細(xì)胞會(huì)發(fā)生吞噬作用將其清除。不過，最近一項(xiàng)研究表明一些類型的巨噬細(xì)胞同時(shí)具有促進(jìn)組織愈合的能力。

在發(fā)表在最近一期《PNAS》雜志上的一篇文章中，來自杜克大學(xué)的研究者們?cè)诖笫笏桨l(fā)現(xiàn)這類巨噬細(xì)胞具有促進(jìn)受損神經(jīng)再生的能力。

外周神經(jīng)系統(tǒng)包括從脊髓中生長出來的，蔓延至全身各處的神經(jīng)元細(xì)胞。它連接并控制機(jī)體的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及心肺等器官。然而，當(dāng)這些長長的細(xì)胞發(fā)生損傷之后，恢復(fù)正常狀態(tài)可不是十分容易的事情。

3 Science子刊：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞或能改善運(yùn)輸納米顆粒的癌癥療法的效率

近日，刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的一篇研究報(bào)告中，來自麻省總醫(yī)院的研究人員通過研究鑒別出了巨噬細(xì)胞的新角色，即其能夠幫助改善納米顆粒運(yùn)輸癌癥療法的治療效率，文章中，研究者闡明了恰當(dāng)?shù)姆派浏煼ㄈ绾瓮ㄟ^將巨噬細(xì)胞吸引到腫瘤血管中來改善癌癥納米藥物的運(yùn)輸，運(yùn)輸效率能夠改善600%。

研究者M(jìn)iles Miller博士指出，在過去10年里，納米醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展到可以促進(jìn)選擇性的藥物運(yùn)輸?shù)侥[瘤中發(fā)揮作用，而這是通過對(duì)納米材料的工程化改善以及多項(xiàng)臨床試驗(yàn)所達(dá)到的；相比重點(diǎn)研究納米顆粒本身，研究人員還能夠使用體內(nèi)顯微鏡檢查技術(shù)研究如何重新調(diào)節(jié)腫瘤自身結(jié)構(gòu)來更加有效地積累多種類型的納米藥物。

將癌癥藥物包裹到納米顆粒中能夠改善藥物動(dòng)力學(xué)特性，這樣就能夠在血液循環(huán)中延長藥物的存在時(shí)間，并且避免在介入療法中使用毒性溶劑，但在臨床試驗(yàn)中，將納米顆粒包裹的藥物運(yùn)輸?shù)交颊邫C(jī)體的腫瘤中或許會(huì)面臨很多挑戰(zhàn)，大部分是因?yàn)槟[瘤微環(huán)境中的因子，腫瘤中的高壓和腫瘤血管的低滲透性或許會(huì)限制任何藥物從機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。

4 Cell重磅！巨噬細(xì)胞對(duì)健康心臟節(jié)律至關(guān)重要！

麻省總醫(yī)院（MGH）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定了巨噬細(xì)胞一個(gè)令人驚訝的新作用，這種白細(xì)胞主要功能是去除病菌，細(xì)胞碎片和其他有害物質(zhì)。在他們發(fā)表于Cell雜志的論文中，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對(duì)于心臟的健康功能也是必不可少的。同時(shí)，它也幫助協(xié)調(diào)心跳的電信號(hào)。

“我們發(fā)現(xiàn)涉及心臟傳導(dǎo)的一種新細(xì)胞可能會(huì)促使我們更好地了解正常的心臟功能。真正讓我感到驚訝的是當(dāng)與肌細(xì)胞耦合時(shí)，巨噬細(xì)胞能去極化，即改變它們的電荷。這項(xiàng)巨噬細(xì)胞在傳導(dǎo)過程中作用的研究帶來了心率失常的全新療法，”麻省總醫(yī)院系統(tǒng)生物學(xué)中心的通訊作者M(jìn)atthias Nahrendorf 博士說。

巨噬細(xì)胞因其吞噬和消化微生物、受損細(xì)胞以及外部物質(zhì)的免疫學(xué)功能而出名。它存在于整個(gè)身體的組織中，最近有研究就表明它們還具有與其所寄生組織相關(guān)的額外功能。當(dāng)巨噬細(xì)胞在修復(fù)心臟受損組織時(shí)，它們?cè)诮】敌募?nèi)的存在表明其在正常心臟功能的發(fā)揮一定作用。Nahrendorf的研究目的是探討其在傳遞和協(xié)調(diào)刺激心臟收縮的電信號(hào)過程中的潛在作用。

5 Sci Signal：揭示巨噬細(xì)胞識(shí)別感染和組織損傷機(jī)制

在我們的細(xì)胞周圍的微環(huán)境中進(jìn)行巡邏的任務(wù)是由巨噬細(xì)胞執(zhí)行的。巨噬細(xì)胞是在體內(nèi)大多數(shù)組織中進(jìn)行巡邏的“衛(wèi)士”---時(shí)刻準(zhǔn)備著吞噬入侵的病原體或破壞和修復(fù)受損的組織。

在過去10年里，人們普遍認(rèn)為巨噬細(xì)胞能夠檢測人組織微環(huán)境中發(fā)生的變化。它們能夠觀察到病原體入侵和組織損傷，調(diào)節(jié)為此作出反應(yīng)的炎性過程來摧毀微生物入侵者、清除和修復(fù)受損的組織。但是細(xì)胞世界中的這些衛(wèi)士如何應(yīng)對(duì)感染和組織損傷呢？

在一項(xiàng)新的研究中，英國諾丁漢大學(xué)藥學(xué)院炎性信號(hào)通路專家Anna Piccinini博士和同事們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的“摧毀和修復(fù)服務(wù)”通過部署單個(gè)感應(yīng)器而能夠區(qū)分這兩種截然不同的威脅。因此，它們能夠精心安排特異性的免疫反應(yīng)---當(dāng)它們?cè)庥龈腥緯r(shí)，以炎性分子的形式傳遞信息；當(dāng)它們檢測到組織損傷時(shí)，制造和修飾這種組織中的分子組分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年8月30日那期Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“Distinct microenvironmental cues stimulate divergent TLR4-mediated signaling pathways in macrophages”。

6 Cell Rep： 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的靶向抗體可以抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移

腫瘤是由多種細(xì)胞類型組成的，除了腫瘤細(xì)胞自身，還包括其他的基質(zhì)細(xì)胞，其中，先天性免疫細(xì)胞就是一種，如巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是位于腫瘤微環(huán)境中的一類異質(zhì)性的單核細(xì)胞群。這些細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制的作用，從而幫助腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。該團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)模式識(shí)別性清道夫受體MARCO（macrophage receptor with collagenous structure，具有膠原結(jié)構(gòu)的巨噬細(xì)胞受體）是乳腺腫瘤和黑色素瘤中的一類免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)的特征性受體。目前，一種靶向MACRO的抗體已被研發(fā)成功，在乳腺癌和結(jié)直腸癌中均具有抗腫瘤的活性。本研究發(fā)現(xiàn)該抗體可以通過重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極性，使免疫抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呋钚缘木奘杉?xì)胞，恢復(fù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫性，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

目前，被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用的抗體介導(dǎo)的檢查點(diǎn)免疫療法是通過增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫活性，從而極大限制腫瘤的免疫耐受，為治療甚至治愈癌癥提供了可能。該療法的主要原理是利用抗體的Fc結(jié)構(gòu)域與具有細(xì)胞毒性的效應(yīng)淋巴細(xì)胞（如單核細(xì)胞和NK細(xì)胞）表達(dá)的免疫激活性FcR（Fc受體）之間的相互作用，從而激發(fā)效應(yīng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

7 Cell：挑戰(zhàn)常規(guī)！體腔中的巨噬細(xì)胞直接促進(jìn)組織快速修復(fù)

盡管科學(xué)家們多年來已知道有細(xì)胞生活在諸如心臟、肺部和肝臟之類的多種器官周圍的空腔中，但是它們的功能一直是未知的。在一項(xiàng)新的研究中，來自加拿大卡爾加里大學(xué)卡明醫(yī)學(xué)院（Cumming School of Medicine）的研究人員研究了這些細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)它們?cè)诮M織快速修復(fù)中起著不可或缺的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A Reservoir of Mature Cavity Macrophages that Can Rapidly Invade Visceral Organs to Affect Tissue Repair”。

在體腔中發(fā)現(xiàn)的幾種類型免疫細(xì)胞中，這項(xiàng)研究特別地研究巨噬細(xì)胞---在清除體內(nèi)有害的物質(zhì)和微生物（如毒素和細(xì)菌）以及清除死亡組織中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用的免疫細(xì)胞。在研究肝臟周圍的腹腔時(shí)，這項(xiàng)研究證實(shí)巨噬細(xì)胞在腹腔內(nèi)巡邏，一旦發(fā)現(xiàn)器官損傷，就將它們自己附著到受損區(qū)域以便快速修復(fù)損傷。

8 Science：科學(xué)家闡明巨噬細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)體組織損傷修復(fù)的分子機(jī)制

在機(jī)體免疫系統(tǒng)中，巨噬細(xì)胞不僅能夠扮演抵御外來入侵病原體的“衛(wèi)士”角色，還能夠在機(jī)體感染被擊敗時(shí)幫助重建損傷的組織，近日，來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究揭示了巨噬細(xì)胞是如何完成這兩種復(fù)雜且不相關(guān)的任務(wù)的，題為“Macrophage function in tissue repair and remodeling requires IL-4 or IL-13 with apoptotic cells”的相關(guān)研究論文刊登于國際雜志Science上。

研究者認(rèn)為，向巨噬細(xì)胞發(fā)送指令開始機(jī)體損傷組織重建的信號(hào)或許來自于機(jī)體中名為細(xì)胞因子的免疫系統(tǒng)因子，細(xì)胞因子通常能夠在機(jī)體感染早期被檢測到，那么為何諸如IL-4/IL-13等細(xì)胞因子會(huì)在傷口愈合過程中處于激活狀態(tài)呢？

免疫生物學(xué)和藥理學(xué)系的研究者Carla V. Rothlin表示，我們的機(jī)體并不會(huì)去修復(fù)感染的傷口，因此細(xì)胞因子能夠足夠地指導(dǎo)機(jī)體組織愈合似乎并沒有太大意義；剔除攜帶細(xì)胞因子的死亡細(xì)胞對(duì)于巨細(xì)胞轉(zhuǎn)換為機(jī)體修復(fù)模式非常必要，而且巨噬細(xì)胞也含有“復(fù)合型的檢測器”來幫助促進(jìn)機(jī)體組織的損傷修復(fù)程序。

9 Cell Metab：改變巨噬細(xì)胞代謝如何能夠阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移？

科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)參與癌癥擴(kuò)散的一個(gè)關(guān)鍵因素，他們證明可以通過改變巨噬細(xì)胞代謝來阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。該方法的關(guān)鍵之處在于讓巨噬細(xì)胞與形成腫瘤血管的細(xì)胞爭奪葡萄糖，導(dǎo)致腫瘤周圍血管形成得更加嚴(yán)格有序，從而阻止癌細(xì)胞通過血液循環(huán)擴(kuò)散到其他器官。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism上。

巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，既可以在清除病原體的過程中發(fā)揮正面作用，又會(huì)在癌癥生物學(xué)中扮演負(fù)面角色，有研究證明腫瘤中包含一些特殊的巨噬細(xì)胞能夠幫助腫瘤血管形成。因此癌細(xì)胞通過血管進(jìn)入血液侵入到其他器官的風(fēng)險(xiǎn)變得更大。

雖然巨噬細(xì)胞的特性已經(jīng)得到了廣泛的研究，但是改變巨噬細(xì)胞代謝是否會(huì)影響它們的功能還不清楚。在這項(xiàng)研究中研究人員在巨噬細(xì)胞中抑制了一個(gè)叫做REDD1的基因，刺激了巨噬細(xì)胞的糖酵解。

10 Nature子刊：巨噬細(xì)胞“不務(wù)正業(yè)” 形成血管促進(jìn)腫瘤生長

斯科里普斯研究所的科學(xué)家們最近找到了一種通過靶向巨噬細(xì)胞限制腫瘤生長的方法。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可以進(jìn)入腫瘤形成新的血管樣結(jié)構(gòu)，這些管道網(wǎng)絡(luò)或可幫助運(yùn)送氧氣和營養(yǎng)成分促進(jìn)腫瘤生長。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Scientific Reports上。

正常情況下血管由內(nèi)皮細(xì)胞形成，腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞形成新血管帶來富含氧氣和營養(yǎng)成分的血液。最近研究發(fā)現(xiàn)不是所有的血管都由內(nèi)皮細(xì)胞組成，在腫瘤中非內(nèi)皮細(xì)胞的其他細(xì)胞類型也可以形成血管樣結(jié)構(gòu)，并且在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳腺癌和黑色素瘤等實(shí)體瘤中都可以觀察到這種結(jié)構(gòu)，研究認(rèn)為這種結(jié)構(gòu)的形成歸因于腫瘤中的癌癥干細(xì)胞。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可以在腫瘤中直接形成類似血管的管道結(jié)構(gòu)，在其他低氧環(huán)境中也可以形成。巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵成分，能夠識(shí)別并攻擊外來入侵者和癌細(xì)胞，但是巨噬細(xì)胞也會(huì)在腫瘤環(huán)境中發(fā)生重編程促進(jìn)腫瘤生長。

11 Nature communication：巨噬細(xì)胞促進(jìn)慢性胰腺炎發(fā)展

近日，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊nature communication在線發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)選擇性激活的巨噬細(xì)胞在慢性胰腺炎的胰腺纖維化過程中具有重要促進(jìn)作用，并且這種作用是通過胰腺星狀細(xì)胞釋放的IL-4/IL-13實(shí)現(xiàn)的。

慢性胰腺炎是一種逐步發(fā)生的不可逆的炎癥性和纖維化疾病，會(huì)對(duì)胰腺造成不可逆的損傷，最終導(dǎo)致胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不足。但目前仍然沒有限制該疾病發(fā)展或逆轉(zhuǎn)這種疾病的有效方法。

在該項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與急性胰腺炎不同，選擇性激活的巨噬細(xì)胞在小鼠和人類慢性胰腺炎發(fā)病過程中大量存在具有重要作用。并且選擇性激活的巨噬細(xì)胞依賴于IL-4/IL-13信號(hào)途徑，IL-4Ra缺失小鼠，IL-4/IL-13缺失小鼠以及IL-4Ra髓細(xì)胞特異性敲除小鼠均表現(xiàn)出胰腺纖維化易感性下降特征。研究人員進(jìn)一步證明胰腺星狀細(xì)胞是IL-4/IL-13的主要來源。