來源：生物谷

打開淋巴管、腫瘤新“視界”：2017血管、淋巴管新生與腫瘤研討會

來源：生物谷

近期，上海交通大學(xué)藥學(xué)院李大偉教授課題組經(jīng)過多年研究在腫瘤治療新靶點研究方面取得重大突破，其研究揭示了乳腺癌中高表達(dá)的人前梯度蛋白2（AGR2）在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的新作用機(jī)制。同時，根據(jù)相關(guān)機(jī)制開發(fā)的人源化抗體藥物Agtuzumab（18A4Hu）在抗腫瘤及藥物聯(lián)用方面也表現(xiàn)出了優(yōu)良的治療效果，相關(guān)的一系列研究發(fā)表在今年5月8日的Nature子刊《Oncogene》上以及2016年5月的《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。

隨著人們對腫瘤的深入了解，腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到研究者的關(guān)注。腫瘤微環(huán)境中含有多種可溶性蛋白因子，腫瘤細(xì)胞通過這些微環(huán)境中的蛋白因子來進(jìn)行一系列的信號溝通和信息傳遞，幫助其構(gòu)建適合自身生長的周邊環(huán)境，從而為快速生長和轉(zhuǎn)移提供支持。人前梯度蛋白2（AGR2）是一種在多種腺癌中高量表達(dá)的蛋白，多項研究表明AGR2蛋白對腫瘤的生長、存活、遷移及惡性轉(zhuǎn)化有促進(jìn)作用。然而，以往的研究主要集中在探尋AGR2對腫瘤細(xì)胞自身的作用機(jī)制，分泌到細(xì)胞外的AGR2對腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞的作用鮮有報道，相關(guān)機(jī)制研究更是處于空白狀態(tài)。

李大偉團(tuán)隊在觀察裸鼠荷瘤實驗中AGR2抗體18A4的抑制腫瘤效果時受到啟發(fā)，猜測AGR2可能參與了腫瘤的血管形成。通過一系列科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募?xì)胞學(xué)實驗驗證，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)AGR2蛋白能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子FGF2的促血管形成活性。進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究表明，AGR2可以直接和VEGF、FGF2相結(jié)合，并能夠通過促進(jìn)VEGF和FGF2分子自身的二聚化的方式增加腫瘤局部環(huán)境中的活性VEGF和FGF2濃度，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞周圍的遷移和聚集，為腫瘤微環(huán)境的形成提供了有利條件。這一新作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)第一次將分泌型AGR2蛋白與腫瘤微環(huán)境中的蛋白信號網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系了起來，揭示了AGR2在腫瘤信號傳遞網(wǎng)絡(luò)中所扮演的角色，為基于AGR2的腫瘤治療藥物的開發(fā)提供了科學(xué)的理論指導(dǎo)。

鑒于分泌型AGR2在腫瘤形成中的這一作用機(jī)制，李大偉團(tuán)隊還針對性的開發(fā)了能夠有效阻斷分泌型AGR2蛋白作用通路的抗體，并且通過對相關(guān)抗體進(jìn)行人源化及去免疫原性改造，所獲得的抗體不僅能夠保留對AGR2的阻斷效果，還能極大的降低其在后續(xù)用于人體治療時的副作用，為推動基于AGR2的免疫治療奠定了良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。

李大偉認(rèn)為積極探索和開發(fā)新腫瘤治療靶點意義重大，基于AGR2的免疫治療開發(fā)還有很多細(xì)節(jié)工作需要深入開展，希望通過后續(xù)的研究及廣泛的社會合作從而有效推動相關(guān)研究走上臨床造?；颊?。

1. H Guo, Q Zhu,X Yu, HB Mangukiya, N Smith et al. Tumor-secreted anterior gradient-2 binds to VEGF and FGF2 and enhances their activities by promoting their homodimerization. Oncogene 2017, (132): 1-12.

2. Guo H, Chen H, Zhu Q, Yu X, Rong R et al. A humanized monoclonal antibody targeting secreted anterior gradient 2 effectively inhibits the xenograft tumor growth. Biochemical and Biophysical Research Communications 2016, (475): 57-63.