伊力哈木江·克尤木 艾力夏提·阿里甫 木拉提·阿布都熱合曼 馬翔

冠狀動脈旁路移植聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病對左室功能的療效Meta分析

伊力哈木江·克尤木 艾力夏提·阿里甫 木拉提·阿布都熱合曼 馬翔

作者單位：830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心心臟外一科

目的 系統(tǒng)評價冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）同期行骨髓干細(xì)胞（BMSC）移植對缺血性心臟病左室功能的療效。方法 計算機(jī)檢索Pubmed、the coherence library、EMbase、CNKI和wanfang Data數(shù)據(jù)庫，搜集CABG與CABG同期BMSC移植對左室功能療效的隨機(jī)對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫至2017年1月。由2位研究員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價納入研究的偏倚風(fēng)險，采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入11個RCT，共441例患者。Meta分析結(jié)果顯示，CABG同期BMSC移植與CABG組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的改變量比較（MD=3.27，95%CI-0.39～6.93），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.08）。但按細(xì)胞類型亞組分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組在CD34+高表達(dá)及無選擇性骨髓干細(xì)胞移植時LVEF改變量明顯增加［CD34+：MD=8.77，95%CI 5.08～12.45，P＜0.01，無選擇性骨髓干細(xì)胞移植：MD=4.28，95%CI 2.38～16.18，P＜0.01］，而 CD133+高表達(dá)組 LVEF改變量明顯降低（MD=-4.56，95%CI-6.18～-2.93，P＜0.01）。按隨訪時間是否長于6個月及術(shù)前LVEF是否大于35%為亞組進(jìn)行分析，結(jié)果提示均未見統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論 CABG聯(lián)合CD34+或無選擇性骨髓干細(xì)胞移植對缺血性心臟病患者左室射血分?jǐn)?shù)的改善有肯定的療效。

冠狀動脈旁路移植術(shù)； 骨髓干細(xì)胞； 左心室功能

缺血性心臟病是全球發(fā)病率及死亡率最高的疾病[1]。除了藥物治療、外科手術(shù)或介入治療血運重建以外，干細(xì)胞移植已成為終末期缺血性心臟病患者的新治療方案。盡管確切的機(jī)制尚不清楚，但許多動物研究表明，對缺血性心臟病，骨髓干細(xì)胞（BMSC）移植到心臟與左心室功能的改善有關(guān)[2,3]。Strauer等[4]在2001年第一次進(jìn)行的冠狀動脈移植同期骨髓干細(xì)胞移植對左室功能療效的研究證明了其可行性和安全性。隨后陸續(xù)開展了幾項前瞻性隨機(jī)對照試驗（RCT），比較冠狀動脈旁路手術(shù)聯(lián)合BMSC心肌注射與單獨冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）治療慢性缺血性心臟病的療效[5-14]。最近的幾項臨床試驗在以前研究的基礎(chǔ)上，在獲取BMSC后，通過離心、染色等方法分離出高濃度、高表達(dá)CD34+、CD133+的干細(xì)胞分型，并通過心肌內(nèi)直接注射、移植血管內(nèi)注入或梗死區(qū)域周圍注射等不同方式移植至患者心臟，結(jié)果明顯改善了左室功能[5,8,10,15]。因為慢性缺血性心臟病仍然是手術(shù)治療的一個領(lǐng)域，因此我們認(rèn)為BMSC移植與CABG聯(lián)合使用的療效值得探討。我們對文獻(xiàn)和薈萃分析進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧，對CABG聯(lián)合應(yīng)用BMSC移植治療缺血性心臟病的潛在效果進(jìn)行了評估和總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗（RCT）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對照試驗（RCT）；②需接受CABG的缺血性心臟病患者；③試驗的主要結(jié)局為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②無法獲得全文的文獻(xiàn)；③手術(shù)前及隨訪后的LVEF數(shù)據(jù)齊全并以±s表示的。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗組在常規(guī)CABG（停跳或不停跳）的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用同體骨髓干細(xì)胞移植（細(xì)胞類型、數(shù)量及移植途徑均不限），對照組僅接受常規(guī)的CABG。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、Web of science、the cohrance library、CNKI和 Wan－Fang Date數(shù)據(jù)庫發(fā)表的關(guān)于CABG聯(lián)合BMSC治療缺血性心臟病RCT，外文文獻(xiàn)僅限英文，時限為建庫至2017年1月。檢索詞匯采用自由詞組與主題詞相結(jié)合進(jìn)行并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索包括冠狀動脈旁路移植術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)、骨髓干細(xì)胞、干細(xì)胞等。英文檢索詞:coronary artery bypass graft、coronary artery bypass surgery、CABG、bone marrow stem cell、progenitor cell、mother cell。具體檢索策略見圖1。

圖1 Pubmed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和偏倚風(fēng)險評價 由2位評價員（艾力夏提和李俊紅）獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評估核對，若意見不一致則咨詢第三方協(xié)助（木拉提·阿不都熱合曼），缺乏的資料則通過郵箱聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。從每一篇篩選出的文章中提取以下內(nèi)容：文章題目，第一作者，發(fā)表地區(qū)及時間，兩組研究對象的年齡、女性比例、樣本含量、隨訪時間、移植細(xì)胞類型及數(shù)量、檢查設(shè)備類型（視MRI、PETCT、心臟超聲三種方式的結(jié)果同等，若同時使用多種設(shè)備，則優(yōu)先使用MRI值）、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、隨訪結(jié)束后LVEF等。采用Cohrance手冊5.1.0針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具評價所納入研究的偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。左室射血分?jǐn)?shù)的改變量（LVEF改變量=LVEF隨訪-LVEF術(shù)前）采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗結(jié)合I2進(jìn)行分析，通過隨機(jī)效應(yīng)模式獲得結(jié)果。亞組分析按以下分組進(jìn)行：①移植細(xì)胞類型（CD34+、CD133+、無選擇性）；②隨訪時間（≤6個月對>6個月）；③術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF≤35% 對LVEF>35%），采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。根據(jù)Donndorf等[16]的Meta分析和Stamm等[8]的研究，SD該變量可通過以下公式計算：

公式1：

由公式1可得：對照組R=0.85，試驗組R=0.45，將R值代入公式2，可得出S改變量。

公式2：

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共得到453篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)163篇，經(jīng)閱讀題目及摘要后剔除回歸性研究、動物實驗、不相干研究共237篇。經(jīng)閱讀全文后剔除42篇，其中26篇是非隨機(jī)對照、6篇尚未完成的研究、6篇的對照組為導(dǎo)管介入、4篇的隨訪后左室射血分?jǐn)?shù)以四分位數(shù)表示。最終將11篇RCT文獻(xiàn)納入研究中。見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險 納入研究的基本特征見表1。其中Ang等[7]發(fā)表的文獻(xiàn)中共有3個組，其中2個試驗組將不同的移植方式與對照組進(jìn)行比較，為了將此篇納入研究，我們把兩個試驗組分別單獨與對照組進(jìn)行比較。偏倚風(fēng)險見表2

2.3 LVEF改變量的Meta分析 結(jié)果顯示，CABG同期BMSC移植與單純CABG組的LVEF改變量未見統(tǒng)計學(xué)差異 （MD=3.27，95%CI-0.39～6.93，P=0.08）（圖3）。但按細(xì)胞類型亞組分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組在CD34+高表達(dá)及無選擇性骨髓干細(xì)胞移植時 LVEF改變量明顯增加（CD34+：MD=8.77，95%CI 5.08～12.45，P＜0.01，無選擇性骨髓干細(xì)胞移植：MD=4.28，95%CI 2.38～6.18，P＜0.01）；CD133+高表達(dá)時LVEF改變量明顯降低（MD=-4.56，95%CI-6.18～-2.93，P＜0.01）（圖 4）。按隨訪時間＞6 個月和≤6個月分組未見統(tǒng)計學(xué)差異（≤6個月：MD=3.65，95%CI-0.26 ～7.55，P=0.07，＞6 個 月 ：MD=2.86，95%CI-3.66～9.38，P=0.393）（圖 5）。按術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)≥35%和＜35%分組未見統(tǒng)計學(xué)差異（≥35%：MD=-0.71，95%CI-0.51～1.93，P=0.25，＜35%：MD=0.70，95%CI-0.13～1.54，P=0.10）（圖 6）。

2.4 敏感度分析及發(fā)表偏倚 逐一剔除每項研究，再進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與未剔除時合并效應(yīng)值接近，提示本研究的結(jié)果比較穩(wěn)定。見圖7對稱性欠佳，說明本研究有發(fā)表偏倚的可能性，故進(jìn)一步行 Beggar′s檢驗和 Egger′s檢驗，其 P 值均＞0.05，說明不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

近年來、相當(dāng)多的研究探討了缺血性心臟病外科治療同期干細(xì)胞移植，或介入治療聯(lián)合干細(xì)胞移植對左室功能、心室重塑的影響。大多數(shù)研究認(rèn)為，此治療方式在改善左室功能方面有肯定的療效并無任何并發(fā)癥。Donndorf等[16]一項包括2個隊列研究和4個隨機(jī)對照試驗的Meta分析結(jié)果提示，冠狀動脈旁路移植術(shù)聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植可改善左室功能，但與單純冠狀動脈旁路移植術(shù)組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析結(jié)果表明，異質(zhì)性與患者年齡及術(shù)前較低的射血分?jǐn)?shù)有關(guān)。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

圖3 BMSC+CABG組與CABG組LVEF改變量的Meta分析

圖4 不同干細(xì)胞類型的對LVEF改變量的Meta分析

圖5 術(shù)前左室分?jǐn)?shù)對LVEF改變量的Meta分析

圖6 隨訪時間對LVEF改變量的Meta分析

包括11個隨機(jī)對照試驗的本研究也提示，冠狀動脈旁路移植術(shù)聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植可改善左室功能，但與對照組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異，而且異質(zhì)性很大。為此進(jìn)一步明確異質(zhì)性的來源，分別以細(xì)胞類型、左室射血分?jǐn)?shù)以及隨訪時間行亞組分析。當(dāng)以細(xì)胞類型分組時CD34+和無選擇性干細(xì)胞組較對照組左室功能明顯改善，尤其在動物實驗中證實能刺激心肌再生的CD34+高表達(dá)干細(xì)胞移植組，而具有同樣作用機(jī)制的CD133+高表達(dá)干細(xì)胞移植組卻未能得出相同結(jié)果?？赡茉蚴桥c移植干細(xì)胞數(shù)量的多少有關(guān)。CD34+組，Pate等[5]移植細(xì)胞數(shù)量的中位數(shù)為2.2×107個；Stamm等[8]的研究則為 2.95×107個；無選擇性干細(xì)胞移植組也均為107級。反觀CD133+高表達(dá)組，Nasseri等[10]的移植細(xì)胞數(shù)量為 5.1（3.0~9.1）×106個；Noiseux等[14]則為0.5~3×106個。

圖7 CABG聯(lián)合BMSC治療缺血性心臟病對左室功能的療效漏斗圖

由于患者特征是干細(xì)胞移植療效的重要決定因素，故本研究通過術(shù)前LVEF是否大于35%為界限將試驗分為兩個亞組，但結(jié)果表明兩組之間未見統(tǒng)計學(xué)差異，這與Zhao等[17]的Meta分析結(jié)果不一致，可能原因是納入的試驗包括了介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)而且不僅僅限于RCT試驗。

為了探討干細(xì)胞移植是否隨著時間的延長治療效果進(jìn)步增強(qiáng)，將此研究按隨訪時間分組進(jìn)行了亞組分析，但結(jié)果仍未見統(tǒng)計學(xué)差異。

與以往的薈萃分析相比，此研究只專注于外科搭橋同期干細(xì)胞移植的療效，而且納入的全為隨機(jī)對照試驗，亞組分析中進(jìn)行了更仔細(xì)的細(xì)胞分型。但是有幾個不足之處。其一，納入研究的患者數(shù)量少，這會影響文章的說服力。其二，此研究的異質(zhì)性較高，即使亞組分析也未能明顯降低異質(zhì)性。其三，納入此薈萃分析的研究檢查設(shè)備不一致，無形中增加了異質(zhì)性。

總之，冠狀動脈旁路移植術(shù)聯(lián)合CD34+或無選擇性骨髓干細(xì)胞移植，對左室收縮功能的改善有肯定的療效。

［1］Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.Executive Summary：Heart Disease and Stroke Statistics-2013 Update A Report From the American Heart Association.Circulation，2013，127：143.

［2］Burchfield JS，Iwasaki M，Koyanagi M，et al.Interleukin-10 from transplanted bone marrow mononuclear cells contributes to cardiac protection after myocardial infarction.Circ Res，2008，103：203.

［3］Li Y，Hiroi Y，Ngoy S，et al.Notch1 in Bone Marrow-derived Cells Mediates Cardiac Repair Following Myocardial Infarction.Circulation，2011，123：866.

［4］Strauer BE，Brehm M，Zeus T，et al.Intracoronary，human autologous stem cell transplantation for myocardial regeneration following myocardial infarction.Dtsch Med Wochenschr，2001，126：932-938.

［5］Patel AN，Geffner L，Vina RF，et al.Surgical treatment for congestive heart failure with autologous adult stem cell transplantation：A prospective randomized study.J Thorac Cardiovasc Surg，2005，130：1631.

［6］Hendrikx M，Hensen K，Clijsters C，et al.Recovery of regional but not global contractile function by the direct intramyocardial autologous bone marrow transplantation：results from a randomized controlled clinical trial.Circulation，2006，114：101-107.

［7］Ang KL，Chin D，Leyva F，et al.Randomized，controlled trial of intramuscular or intracoronary injection of autologous bone marrow cells into scarred myocardium during CABG versus CABG alone.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2008，5：663.

［8］Stamm C，Kleine HD，Choi YH，et al.Intramyocardial delivery of CD133+，bone marrow cells and coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease：Safety and efficacy studies.J Thorac Cardiovasc Surg，2007，133：717-725.

［9］Lu M，Liu S，Zheng Z，et al.A pilot trial of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation through grafting artery：a sub-study focused on segmental left ventricular function recovery and scar reduction.Int J Cardiol，2013，168：2221-2227.

［10］Nasseri BA，Ebell W，Dandel M，et al.Autologous CD133+bone marrow cells and bypass grafting for regeneration of ischaemicmyocardium： the Cardio133 trial.EurHeartJ，2014，35：1263-1274.

［11］Qi Z， Duan F， Liu S， et al.Effects of Bone Marrow Mononuclear Cells Delivered through a Graft Vessel for Patients with Previous Myocardial Infarction and Chronic Heart Failure：An Echocardiographic Study ofLeftVentricularFunction.Echocardiography，2015，32：937-946.

［12］Wang H，Wang Z，Jiang H，et al.Effect of autologous bone marrow cell transplantation combined with off-pump coronary artery bypass grafting on cardiac function in patients with chronic myocardial infarction.Cardiology，2014，130：27-33.

［13］Wang R，Zhang L，Wang Y，et al.Long-Term Outcome of Intra-Myocardial Injection of Autologous Bone Marrow Mononuclear Cells Combined with Isolated Coronary Artery BypassGrafting forPatientswith Chronic Ischemic Heart Failure.Heart Surgery Forum，2016，19：E131.

［14］Noiseux N，Mansour S，Weisel R，et al.The IMPACT-CABG trial：A multicenter，randomized clinical trial of CD133（+）stem cell therapy during coronary artery bypass grafting for ischemic cardiomyopathy.J Thorac Cardiovasc Surg，2016，152：1582.

［15］Mocini D，Staibano M，Mele L，et al.Autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients undergoing coronary artery bypass grafting.Am Heart J，2006，151：192-197.

［16］Donndorf P，Kundt G，Kaminski A，et al.Intramyocardial bone marrow stem cell transplantation during coronary artery bypass surgery：a meta-analysis.J Thorac Cardiovasc Surg，2011，142：911.

［17］Zhao Q，Ye X.Additive value of adult bone-marrow-derived cell transplantation to conventional revascularization in chronic ischemic heart disease：a systemic review and meta-analysis.Expert Opin Biol Ther，2011，11：1569-1579.

Meta-analysis of coronary artery bypass grafting combined bone marrow stem cells transplantation treat the left ventricular function in patients with ischemic heart disease

YILIHAMUJIANG·Keyoumu，AILIXIATI·Alifu，MULATI·Abudureheman，et al.The Cardiovascular Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

ObjectiveTo assess the therapeutic effects of BMCs transplantation with CABG in LVEF of ischemic heart disease.MethodsRandomized controlled trials of BMSC in combination with coronary artery bypass grafting（CABG）or for LVEF of IHD were identified by searching Pubmed，Embase，CNKI and WanFang Data from their inception to Jan 2017.Screening literature，extracting date and assessing the risk biase of including study was independently accomplished by two researcheres.Then revimen 5.3 software was used to perform metaanalysis.Results11 RCTs involving 441 patients were included.Meta-analysis revealed that BMSC plus CABG group has no statistical significance in LVEFchangecompare to the CABG group（MD=3.27，95%CI-0.39-6.93，P=0.08）.However the analysis of different stem cell type showed CD34+and unselected stem cell group has more efficiently in increasing LVEFchangecompare to the control group［CD34+（MD=8.77，95%CI 5.08-12.45，P＜0.01），unselected stem cell（MD=4.28，95%CI 2.38-6.18，P＜0.01）］.Nevertheless，left ventricular ejection fraction in CD133+group was significantly lower（MD=-4.56，95%CI-6.18--2.93，P＜0.01）.The analysis for subgroup whether preoperative LVEF＞35%and whether followed-up period over 6 months was no statistical significance.ConclusionCoronary artery bypass grafting combined bone marrow stem cells transplantation treatment have beneficial effect on the left ventricular function in patients with ischemic heart disease.

Coronary artery bypass grafting； Bone marrow stem cell； Left ventricular function

MULATI·Abudureheman，E-mail：muratvakeli@hotmail.com

木拉提·阿布都熱合曼，E-mail：muratvakeli@hotmail.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.10.017

R654.2

A

1672-5301（2017）10-0932-06

2017-05-20）