黃泳璋+肖潔

【摘要】 目的 探討慢性腎臟?。–KD）患者隨著腎功能的變化， 血清成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）水平與鈣磷代謝的關(guān)系。方法 將69例CKD 1～5期患者設(shè)為觀察組， 另選取年齡、性別匹配的20例健康體檢者設(shè)為對照組。檢測各組患者的臨床相關(guān)生化指標(biāo)：酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測FGF23、25羥基維生素D3[25（OH）D3]。全自動生化分析儀測定其血鈣（Ca）、磷（P）、堿性磷酸酶（ALP）、

血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、腎小球濾過率（GFR）、白蛋白（Alb）水平， 二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）、血脂、尿酸。免疫放射法測定甲狀旁腺激素（iPTH）水平。對入選患者進(jìn)行頸動脈、椎動脈、心臟、冠狀動脈、腹部側(cè)位。記錄患者血壓、心率、心電圖（EKG）、心血管事件。結(jié)果 血清FGF23、iPTH、P水平的變化隨著患者GFR的下降而升高， 特別是在CKD 4、5期明顯， 與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。血25（OH）D3較對照組有明顯下降， 但隨腎功能狀態(tài)的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。同時Ca具有一定的下降趨勢， 直至CKD 5期（2.03±0.21）mmol/L與對照組（2.15±0.11）mmol/L比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。血清FGF23、iPTH水平的相關(guān)因素在CKD 1～5期呈正態(tài)分布， 此時FGF23為自變量， CKD 1～5期FGF23的水平與iPTH、P、SCr呈正比例關(guān)系（P<0.05）， 與GFR、25（OH）D3呈反比例關(guān)系（P<0.05）， 與Ca無相關(guān)關(guān)系。結(jié)論 隨著腎功能的減退， 血清FGF23、P、iPTH水平會逐漸升高， 25（OH）D3較對照組有明顯下降， 但隨腎功能狀態(tài)的變化無統(tǒng)計學(xué)意義。CKD患者FGF23的水平與iPTH、P、SCr呈正比例關(guān)系， 與GFR、25（OH）D3呈反比例關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟??；血清成纖維細(xì)胞生長因子23；鈣磷代謝

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.29.017

隨著各種慢性病的增多， CKD的發(fā)病率也有明顯上升， 已高達(dá)我國人口的10.8%[1]。幾乎所有CKD患者都存在著或多或少的鈣磷代謝紊亂， 繼而患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、礦物質(zhì)和骨骼代謝異常等并發(fā)癥， 直接影響著患者終末期腎?。‥SRD）的發(fā)生率與死亡率。早期識別可能發(fā)生不良預(yù)后的高風(fēng)險CKD患者， 并加強(qiáng)護(hù)理干預(yù)， 對臨床工作具有重要的指導(dǎo)意義。近年來， 人們發(fā)現(xiàn)FGF23在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用， 參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝。骨骼作為一類內(nèi)分泌器官在CKD期間所生成的FGF23會作用于腎臟的鈣磷代謝調(diào)節(jié)， 由此而形成的骨骼-腎激素軸所發(fā)揮的與甲狀旁腺不同的激素-維生素D軸對于磷和維生素D的平衡調(diào)節(jié)作用[2]， FGF23也為更好地理解 CKD骨礦物質(zhì)代謝紊亂（CKD-MBD）的發(fā)病機(jī)制提供了嶄新的思路。同時FGF23是一類用于監(jiān)測慢性腎臟疾病的重要指標(biāo)， 有望成為CKD-MBD診斷和治療的新靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2015年1月～2016年1月在本院治療的CKD 1～5期患者69例作為研究對象， 入組患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合美國腎臟基金會在2002年制訂的 K/DOQI 標(biāo)準(zhǔn)。原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎 15例、糖尿病腎病 18 例、高血壓腎損害 12 例、腎病綜合征 8例、梗阻性腎病 10例、多囊腎3 例、其他3例；排除合并其他嚴(yán)重急慢性疾病的患者， 排除接受相關(guān)治療方案同時還會影響臨床指標(biāo)的患者， 排除肝、心、腦、孕產(chǎn)期婦女等重要臟器存在功能性問題的患者， 排除由于其他原因無法完成治療方案的患者， 所有患者及家屬均簽署知情同意書。將69例CKD 1～5期患者設(shè)為觀察組， 另選取年齡、性別匹配的20例健康體檢者設(shè)為對照組。

觀察組CKD 1期患者10例， 男4例， 女6例， 平均年齡（55.40±16.29）歲；CKD 2期患者7例， 男4例， 女3例， 平均年齡（51.86±17.18）歲；CKD 3期患者8例， 男4例， 女4例， 平均年齡（63.25±19.22）歲；CKD 4期患者19例， 男10例， 女9例， 平均年齡（60.67±18.64）歲；CKD 5期患者25例， 其中男14例， 女11例， 平均年齡（60.88±19.29）歲。對照組健康體檢人員中男12例， 女8例， 平均年齡（54.97±11.38）歲。各組研究對象性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 標(biāo)本收集 受試者均禁食12 h以上， 空腹抽取靜脈血2 ml， 即刻以3000 r/min離心10 min， 取上清置-70℃冰箱凍存[3]。測定時樣本在室溫復(fù)融后嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。每份標(biāo)本設(shè)3個復(fù)管， 取平均值。

1. 2. 2 檢測指標(biāo) 用ELISA測定人血清 FGF23、25（OH）D3， 試劑盒購于中美合資UNICLINE公司。用免疫放射法檢測 iPTH水平， 試劑盒購于天津德普診斷產(chǎn)品有限公司。用羅氏全自動生化分析儀測量血SCr、BUN、Ca、P、Alb， 并經(jīng)公式校正Ca的水平：校正 Ca=測定Ca+[0.018×（Alb）-42]。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用方差分析， 方差齊時組間差異采用LSD顯著差法， 方差不齊時使用Tamhane法。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組血清各指標(biāo)水平的變化比較 血清FGF23、iPTH、P水平的變化隨著患者GFR的下降而升高， 特別是在endprint

CKD 4、5期明顯， 與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。血25（OH）D3較對照組有明顯下降， 但隨腎功能狀態(tài)的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。同時Ca具有一定的下降趨勢， 直至CKD 5期（2.03±0.21）mmol/L與對照組（2.15±0.11）mmol/L比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 影響血清FGF23水平的相關(guān)因素 血清FGF23、iPTH水平的相關(guān)因素在CKD 1～5期呈正態(tài)分布， 此時FGF23為自變量， CKD 1～5期FGF23的水平與iPTH、P、SCr呈正比例關(guān)系（P<0.05）， 與GFR、25（OH）D3呈反比例關(guān)系（P<0.05）， 與Ca無相關(guān)關(guān)系。見表2。

3 討論

FGF23屬于FGFs家族中一員， 相對分子質(zhì)量為32000， FGFs目前共發(fā)現(xiàn)23個因子或癌基因產(chǎn)物， 其在一級氨基酸序列上有一定的同源性及類似的生物學(xué)功能， 都擁有由120個

氨基酸殘基組成， 且序列高度保守的相同核區(qū)， 核區(qū)構(gòu)象是由B折疊和環(huán)組成的p-三葉結(jié)構(gòu)。人類FGF23基因定位于染色體12p13， 共有3個外顯子及2個內(nèi)含子， 編碼糖蛋白產(chǎn)物含 251個氨基酸。FGF23主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌， 必須與其受體相結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[4]。骨骼是成骨細(xì)胞合成骨基質(zhì)后發(fā)生骨礦化形成的， 骨礦化的過程是指Ca、P等無機(jī)鹽在一定條件下以羥基磷灰石晶體的形式沉積到類骨質(zhì)中形成正常骨質(zhì)的過程[5]。

處于終末期腎臟病患者如果不嚴(yán)格控制Ca和P水平的話， 過高的Ca、P濃度會對患者造成嚴(yán)重的后果。正常人的體內(nèi)循環(huán)當(dāng)中有著較低水平的FGF23表達(dá)， 而CKD患者的血清當(dāng)中FGF23水平將明顯的升高， 本研究與近年來多項研究結(jié)果一致顯示， 在P升高前就能檢測到FGF23升高， FGF23升高可作為預(yù)測CKD進(jìn)展的有效指標(biāo)， FGF23有望成為早期腎損害的預(yù)測因子[6]。隨著腎功能的減退FGF23水平將會隨之升高， 進(jìn)而會促進(jìn)體內(nèi)P的排泄， 但由于GFR降低， 失去調(diào)節(jié)P代謝功能的靶器官， 故此無法滿足P排泄增加的現(xiàn)象[7]。25（OH）D3是最重要的FGF23調(diào)節(jié)因子。FGF23與25（OH）D3的關(guān)系類似于經(jīng)典的內(nèi)分泌負(fù)反饋回路， 25（OH）D3刺激FGF23分泌， FGF23分泌則使25（OH）D3

水平降低[8]。PTH是調(diào)控P的重要因子。本研究中， 血FGF23、iPTH均隨P升高而明顯上升， 尤其在CKD 4、5期， 而FGF23調(diào)控又是由于維生素D、Ca、P、iPTH等多種因素在共同作用的條件下所引發(fā)的一種結(jié)果。

盡管在CKD早期階段FGF23升高對患者可能有益， 可促進(jìn)腎臟排泄P以維持P的平衡， 但持續(xù)性升高必然導(dǎo)致靶器官損傷[9]。據(jù)報道， 高FGF23血癥與動脈粥樣硬化、血管功能異常、左心室肥厚均相關(guān)， 而且血液透析患者FGF23水平與病死率有關(guān)[10]。因此， 維持血FGF23在正常水平具有重要的臨床意義。然而， FGF23在CKD患者中的推薦靶目標(biāo)值尚未見報道。

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[收稿日期：2017-06-19]endprint