李加林 唐毓啟 胡志勇

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.025

不同劑量阿托伐他汀治療冠心病的療效及對血清細胞因子和頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

李加林 唐毓啟 胡志勇

目的觀察不同劑量阿托伐他汀對冠心病(CAD)的治療效果，及對CAD患者血清細胞因子和頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。方法選擇收治的CAD患者108例，隨機分為觀察組和對照組，每組54例。2組均進行CAD常規(guī)治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者給予阿托伐他汀40 mg/d，對照組患者給予阿托伐他汀20 mg/d，2組治療周期均為24周。比較2組臨床療效及治療前后2組患者血清hs-CRP及細胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平和頸動脈粥樣硬化斑塊變化的差異。結(jié)果觀察組總有效率為94.4%明顯高于對照組的79.6%(χ2=5.252，P<0.05)。治療24周后，2組血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組較對照組下降幅度更大(P<0.05)。2組患者治療24周后，雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及斑塊積分均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組患者IMT及斑塊積分較對照組明顯更低(P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀能夠明顯降低CAD患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平，減輕斑塊炎性反應；并能穩(wěn)定、控制斑塊，改善血管內(nèi)皮功能；且劑量為40 mg/d的阿托伐他汀臨床療效優(yōu)于20 mg/d。

冠心?。话⑼蟹ニ?；細胞因子；動脈粥樣硬化

冠心病(coronary artery disease，CAD)是臨床常見的心血管疾病，其發(fā)生的主要原因為冠狀動脈粥樣硬化。現(xiàn)代研究認為，頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化密切相關(guān)，其對CAD的臨床診斷及預后評估均具有重要的參考價值，而頸動脈粥樣硬化斑塊的狀態(tài)是反應全身動脈粥樣硬化病變情況及CAD治療效果的主要因素[1,2]。CAD也被認為是一種免疫炎癥性疾病，細胞因子不僅參與該病發(fā)生發(fā)展的全過程，還與局部斑塊穩(wěn)定性直接相關(guān)[3]。他汀類是治療CAD的常用藥物，具有顯著的降血脂作用，可保護心血管，緩解血脂異常引起的頸動脈粥樣硬化。有研究表明，他汀類藥物具有獨立于降脂作用以外的其他心血管保護機制，如抗炎、抗氧化等，有利于穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊，降低心血管事件的發(fā)生率[4]。本研究旨在分析不同劑量的阿托伐他汀對CAD患者的療效差異，及對CAD患者血清細胞因子和頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至2016年3月我院收治的CAD合并頸動脈粥樣硬化患者108例，其中男61例，女47例；年齡45～72歲，平均年齡(55.0±7.5)歲。108例患者按隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組54例。觀察組中，男29例，女25例；年齡45～72歲，平均年齡(55.2±7.2)歲；CAD類型：心絞痛30例，心肌梗死24例；血脂水平：總膽固醇(TC)(5.52±0.73)mmol/L，三酰甘油(TG)(2.17±0.48)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)(3.88±1.12)mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)(1.37±0.41)mmol/L。對照組中，男32例，女22例；年齡46～71歲，平均年齡(54.9±7.8)歲；CAD類型：心絞痛28例，心肌梗死26例；血脂水平：TC(5.48±0.81)mmol/L，TG(2.20±0.52)mmol/L，LDL-C(3.85±1.09)mmol/L，HDL-C(1.36±0.44)mmol/L。2組性別比、年齡、CAD類型及治療前血脂水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①患者入組后均行常規(guī)心電圖檢測，CAD診斷均符合中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準》，并經(jīng)冠狀動脈造影證實為CAD[5]；②均經(jīng)頸部血管超聲檢查顯示存在動脈粥樣硬化，且雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚>1.1 mm；③入組前無他汀類藥物使用史；④患者知情同意。

1.2.2 排除標準：①伴有嚴重肝腎功能不全者；②伴有嚴重感染者；③患有風濕性心臟病、心肌疾病、心力衰竭或凝血功能障礙者；④近期內(nèi)使用過他汀類或其他降血脂藥物治療者；⑤他汀類藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組患者均進行常規(guī)對癥治療，包括降血壓、降血糖、抗血小板、合理膳食(低鹽、低脂、低蛋白)、糾正酸堿平衡紊亂及心律失常等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)40 mg/d，口服；對照組患者給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d，口服；2組均治療24周，觀察2組臨床療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清指標檢測:分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，離心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清中的hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平。hs-CRP(C505749-0048)、IL-6(C505205)、IL-8(C505204-0048)及TNF-α(C505001-0048)ELISA檢測試劑盒均購自生工生物工程(上海)股份有限公司。

1.4.2 頸動脈檢查:采用Philips IU22 型彩色多普勒超聲顯像儀檢查患者兩側(cè)頸動脈，探頭頻率8～12 MHz。受檢者取仰臥位，雙肩墊枕，頭略向后仰伸展頸部，并偏向檢查者對側(cè)。由專人操作進行血管的縱向及橫斷面常規(guī)掃查，并測量雙側(cè)頸總動脈IMT(頸總動脈分叉處近端1.5 cm范圍的內(nèi)膜厚度)，測量三次并取其平均值作為最終IMT值。反復縱、橫切面掃查患者雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內(nèi)動脈及椎動脈血管壁，觀察是否有血管內(nèi)膜增厚及粥樣硬化斑塊形成(0.9 mm≤IMT≤1.3 mm定義為內(nèi)膜增厚，IMT>1.3 mm定義為斑塊)，若有斑塊形成，則記錄斑塊數(shù)量并測量其大小、厚度，對斑塊進行評分。

1.5 評價標準 (1)斑塊積分評價標準：采用華盛頓大學頸動脈粥樣硬化斑塊的超聲分級標準[6]評估斑塊范圍級嚴重程度：0級為無斑塊，記為0分；1級為單側(cè)斑塊且厚度≤2.0 mm，記為1分；2級為單側(cè)斑塊且厚度>2.0 mm，或雙側(cè)均有斑塊且其中至少一側(cè)斑塊厚度≤2.0 mm，記為2分；3級為雙側(cè)斑塊厚度均>2.0 mm，記為3 分。(2)臨床療效評價標準[7]：①顯效：臨床癥狀得到明顯控制，1周內(nèi)無心絞痛發(fā)作，心電圖從平坦變?yōu)橹绷?，ST回升段達0.15 mV以上，T波倒置變淺>50%；②有效：臨床癥狀有所改善，心絞痛發(fā)作頻率和程度均較治療前緩解，心電圖有一定的改善，ST-T段有所回升；③無效：臨床癥狀未好轉(zhuǎn)甚至惡化，心絞痛發(fā)作頻率和程度均較治療前無顯著變化，心電圖缺血情況無變化，甚至出現(xiàn)急性心肌梗死或猝死。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組總有效率為94.4%明顯高于對照組的79.6%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2= 5.252，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=54,例(%)

2.2 2組患者血清細胞因子水平比較 治療前，2組患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療24周后，2組患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，觀察組患者治療后的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯低于對照組治療后(P<0.05)。見表2。

組別hs?CRP(mg/L)IL?6(ng/L)IL?8(μg/L)TNF?α(mg/ml)觀察組 治療前0．85±0．2777．60±18．221．87±0．112．57±0．26 治療后0．23±0．06?#24．15±9．48?#0．32±0．06?#1．08±0．09?#對照組 治療前0．84±0．2376．87±17．501．85±0．142．61±0．30 治療后0．40±0．12?33．71±11．62?0．46±0．08?1．31±0．14?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組患者IMT值及斑塊積分比較 治療前，2組患者的IMT值和斑塊積分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療24周后，2組患者的IMT值及斑塊積分均較治療前明顯下降(P<0.05)；其中觀察組患者治療后的IMT值及斑塊積分均較對照組患者治療后更低(P<0.05)。見表3。

組別IMT(mm)斑塊積分(分)觀察組 治療前1．34±0．282．13±0．46 治療后0．97±0．15?#1．04±0．13?#對照組 治療前1．35±0．312．11±0．51 治療后1．12±0．23?1．69±0．25?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

動脈粥樣硬化是一個系統(tǒng)性、進展性病理過程，可發(fā)生于全身任何一處的血管，是各種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。CAD屬于較常見的動脈粥樣硬化性疾病，主要是由于冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致心臟病，其在我國乃至全世界都具有較高的發(fā)病率，且發(fā)病逐漸趨于年輕化，嚴重危害人類健康[8]。因此，動脈粥樣硬化的早期發(fā)現(xiàn)和及時治療是預防CAD的重要措施。

動脈粥樣硬化的形成與血脂代謝異常、機體炎性反應及血管內(nèi)皮損傷均有關(guān)，其中炎癥是動脈粥樣硬化斑塊最主要的特征，貫穿于斑塊病理進程的始終[9]。因此，緩解或抑制炎癥對于穩(wěn)定斑塊具有重要意義。阿托伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，更是我國臨床醫(yī)學降脂類處方量最大的藥物，其除了具有明顯的降血脂作用以外，還具有抗炎、抗血小板聚集、改善血管內(nèi)皮、預防心肌損傷及抑制血栓形成等非調(diào)脂作用，且其抗炎作用是研究的熱點[10-12]。研究表明，阿托伐他汀對CAD治療效果明顯，但不同劑量的阿托伐他汀對CAD患者動脈粥樣硬化的改善程度不同[13-15]。

hs-CRP是常用的非特異性炎癥標志物，能夠敏感地反應機體炎癥的活動狀態(tài)。研究表明，各類型的CAD患者血清hs-CRP均呈高水平狀態(tài)，其水平變化與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展緊密聯(lián)系，在預測斑塊穩(wěn)定性方面具有較高的敏感性[16]。IL-6、IL-8及TNF-α是典型的促炎性細胞因子，其水平升高可引起全身性炎性反應，造成血管內(nèi)皮功能受損，促進凝血繼而加速動脈粥樣硬化形成[17]。本結(jié)果顯示，應用阿托伐他汀治療CAD合并頸動脈粥樣硬化患者，其使用劑量無論是40 mg/d還是20 mg/d均對CAD有良好的療效，但用藥劑量為40 mg/d的CAD患者其療效明顯優(yōu)于20 mg/d。進一步分析表明，阿托伐他汀能夠明顯降低CAD患者血清hs-CRP及細胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平，表明阿托伐他汀具有明顯的減輕炎癥的作用，可改善CAD患者血管中斑塊的炎性反應，且40 mg 阿托伐他汀較20 mg的抗炎效果更明顯。其可能作用機制為阿托伐他汀通過抑制肝臟內(nèi)甲基戊酸的代謝產(chǎn)物，間接阻斷巨噬細胞蛋白酶的分泌及白細胞與內(nèi)皮細胞間的相互作用，減少中性粒細胞在炎性區(qū)域的浸潤，下調(diào)促炎性細胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平，從而減輕炎性反應對血管壁的損害[18]。

CAD診斷的“金標準”是冠狀動脈造影，但由于該檢查手段為有創(chuàng)性并且要求患者住院觀察，多數(shù)患者接受性不高而應用受限。頸動脈超聲檢查作為一種安全、有效、非侵入性的檢測手段已被廣泛應用于動脈粥樣硬化的臨床評價。頸動脈是人體的主要腦供血通路，更是動脈硬化最常發(fā)生的部位，極易因內(nèi)膜損傷而導致斑塊形成，其與冠狀動脈粥樣硬化具有相同的危險因素和發(fā)病機制，但頸動脈粥樣硬化的發(fā)生較冠狀動脈粥樣硬化更早[19]。且由于頸動脈的解剖位置固定、表前，而常將頸動脈粥樣硬化程度及進展用于預測CAD發(fā)生或評價其療效[20,21]。頸動脈粥樣硬化程度主要通過觀察頸動脈斑塊形態(tài)、大小、厚度及IMT進行評估。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，CAD患者經(jīng)不同劑量的阿托伐他汀治療24周后，斑塊的IMT和積分均較治療前明顯下降，且40 mg/d的用藥劑量治療后斑塊IMT和積分改善程度明顯大于20 mg/d的用藥劑量。說明劑量為40 mg/d的阿托伐他汀有利于更好地改善內(nèi)皮功能，通過抑制斑塊內(nèi)部基質(zhì)的降解并促進其合成而穩(wěn)定斑塊。

綜上所述，阿托伐他汀治療CAD療效確切，能夠明顯降低CAD患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平，減輕斑塊炎性反應；有效穩(wěn)定、控制斑塊，改善血管內(nèi)皮功能；其中劑量為40 mg/d的阿托伐他汀臨床療效優(yōu)于20 mg/d。

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1002-7386(2017)21-3297-03

2017-05-11)

546508 廣西壯族自治區(qū)合山市人民醫(yī)院藥劑科(李加林),心血管內(nèi)科(唐毓啟)，門診(胡志勇)