徐瑜萍　朱劍萍

[摘要] 探討1例結(jié)核性腦膜炎患者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)藥物性肝損傷和過敏反應(yīng)的病例，分析抗結(jié)核藥物的選擇及應(yīng)用。臨床藥師參與該患者的診治過程，協(xié)助臨床醫(yī)生共同制定抗結(jié)核治療方案，并從不良反應(yīng)、療效評估、用藥教育等方面作為切入點為患者實施全程化藥學(xué)監(jiān)護。臨床藥師通過參與臨床實踐，利用自身專業(yè)優(yōu)勢為患者提供個體化的藥學(xué)監(jiān)護，提高了患者治療過程的安全性和有效性。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)核性腦膜炎；不良反應(yīng)；藥學(xué)監(jiān)護；臨床藥師

[中圖分類號] R529.3 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）23-0088-04

[Abstract] The article discussed a case of tuberculous meningitis patient appeared drug-induced liver injury and allergic reaction in the process of anti-tuberculozed treatment， analyzed the selection and application of anti-TB drugs. Clinical pharmacists join in the diagnosis and treatment， assist doctors to formulate a anti-TB treatment scheme， and carry out pharmaceutical care from the adverse reactions， efficacy evaluation， medication education and other aspects as a starting point. Clinical pharmacists participate in the clinical practice， use their professional advantage to provide individualized pharmaceutical care for patient， can improve the effectiveness and safety of treatment process.

[Key words] Tuberculous meningitis； Adverse reactions； Pharmaceutical care； Clinical pharmacist

結(jié)核性腦膜炎是結(jié)核分枝桿菌引起的以腦膜受累為主的特異性炎癥，其致死率、致殘率高，是嚴(yán)重的肺外結(jié)核病。結(jié)核性腦膜炎病情兇險，聯(lián)合用藥多、治療療程長、易復(fù)發(fā)或耐藥。抗結(jié)核治療過程中可能會出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，如藥物性肝損傷、過敏反應(yīng)等[1-3]。本文臨床藥師參與1例結(jié)核性腦膜炎患者的診治過程，對該患者實施全程個體化藥學(xué)監(jiān)護，現(xiàn)將臨床實踐總結(jié)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，48歲，因“頭痛7 d，發(fā)熱伴嘔吐5 d”入院?；颊? d前無明顯誘因下出現(xiàn)頭部頂枕顳部持續(xù)性脹痛，無發(fā)熱畏寒，無意識障礙，無惡心嘔吐，無肢體活動不利。5 d前自覺發(fā)熱，且出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，非噴射性。2 d前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查體溫最高為38.5℃，血常規(guī)提示CBC 5.03×109/L，CRP 4.57 mg/L，PCT 0.033 ng/mL。行腰穿檢查，提示腦脊液壓力340 cmH2O，腦脊液生化：葡萄糖1.53 mmol/L，微量蛋白321 mg/dL，氯化物121.6 mmol/L，腦脊液常規(guī)：白細胞計數(shù)220/μL，中性82%，顱腦CT未見明顯異常。當(dāng)?shù)赜桀^孢曲松針2 g q12h抗感染，甘露醇針降顱壓等治療，現(xiàn)為求進一步診治來院就診，急診擬“顱內(nèi)感染”收住入院。

2 結(jié)果

D3：查體：頸抵抗陽性。T-sport強陽性，我院腦脊液檢查傾向結(jié)腦，首先考慮結(jié)核性腦膜炎，予異煙肼針+利福平膠囊+吡嗪酰胺片+乙胺丁醇片四聯(lián)診斷性抗結(jié)核治療，同時予地塞米松針靜注防止腦膜粘連。

D9：查體：頸抵抗較前變?nèi)?。查肝功能：肝酶輕度升高，予加用復(fù)方甘草酸苷針護肝降酶對癥治療。

D12：患者肝酶顯著升高，考慮抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷，首先考慮吡嗪酰胺片，予以停用，同時加用還原型谷胱甘肽針靜滴加強護肝降酶治療。

D16：查體：前胸、顏面部、腰背部可見成片淡紅色斑丘疹，有些皮疹融合成片。查肝功能：肝酶膽酶顯著升高?；颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱、皮疹，首先考慮抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的過敏反應(yīng)，予治療上暫停異煙肼針、利福平膠囊、乙胺丁醇片，改為左氧氟沙星針聯(lián)合利奈唑胺針靜滴抗結(jié)核治療，同時加用西替利嗪片抗過敏，腺苷蛋氨酸針護肝利膽治療。

D19：復(fù)查肝功能較前改善，皮疹已完全消退，加用異煙肼針靜滴抗結(jié)核治療。

D23：復(fù)查肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)，無皮疹出現(xiàn)，排除異煙肼過敏，加用乙胺丁醇片口服抗結(jié)核治療。

D26：患者無皮疹出現(xiàn)，暫無過敏反應(yīng)，加用利福平膠囊口服抗結(jié)核治療。

D31：患者逐一加用異煙肼、乙胺丁醇、利福平抗結(jié)核藥物，未再出現(xiàn)皮疹?；颊呓?jīng)抗結(jié)核治療后臨床各項指標(biāo)均明顯恢復(fù)，癥狀好轉(zhuǎn)，予帶藥出院。

患者住院期間抗結(jié)核藥物使用情況見圖1，生化指標(biāo)監(jiān)測見表1，腦脊液轉(zhuǎn)歸情況見表2。

3 討論

3.1 藥學(xué)監(jiān)護點一：抗結(jié)核藥物的選擇

目前，國內(nèi)外對結(jié)核性腦膜炎的實驗研究較少，尚未有隨機對照試驗確立治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的最佳藥物組合、藥物劑量或治療持續(xù)時間，其治療參照肺內(nèi)結(jié)核的治療方案[4]。由于感染部位的特殊性，治療原則：一方面要遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的化療原則；另一方面要選擇具有殺菌作用且能透過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。一線抗結(jié)核藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素，二線藥物有對氨基水楊酸、氟喹諾酮類、氨基糖苷類藥物、利奈唑胺等。WHO建議應(yīng)至少3聯(lián)，常用HRZ，耐藥菌株可加用第4 種如鏈霉素或乙胺丁醇[5]。英國感染學(xué)會在結(jié)核性腦膜炎治療指南中提出2HRZE（S/氟喹諾酮類）/10HR方案（數(shù)字代表月數(shù)）[6]。中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南結(jié)核病學(xué)分冊》建議結(jié)核性腦膜炎初始采用3HRZES/9HRZE方案，總療程12～18個月[7]。

考慮該患者為年輕女性、急性起病、初次用藥等因素，確定其抗結(jié)核治療方案為異煙肼針 0.6 g qd ivgtt、利福平膠囊 0.45 g qd po、吡嗪酰胺片 0.5 g tid po、乙胺丁醇片 0.75 g qd po?；颊哂谥委熯^程中出現(xiàn)藥物性肝損傷、皮疹等不良反應(yīng)，根據(jù)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[8]，臨床藥師建議臨床醫(yī)師立即停止該治療方案，予二線抗結(jié)核藥物利奈唑胺針 0.6 g q12h ivgtt+左氧氟沙星針 0.6 g qd ivgtt 抗結(jié)核治療，并采取護肝、抗過敏等對癥支持治療。根據(jù)專家建議[8]，對于肝損傷合并過敏反應(yīng)（同時有發(fā)熱、皮疹等）的患者，綜合判斷患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關(guān)危險因素和結(jié)核病嚴(yán)重程度等，待機體過敏反應(yīng)全部消退后再逐個試用抗結(jié)核藥物。該患者D19皮疹已完全消退，復(fù)查肝功能較前改善，臨床藥師建議逐一加用異煙肼、乙胺丁醇、利福平抗結(jié)核藥物，患者未再出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)，予護肝治療下肝功能未再出現(xiàn)異常。

3.2藥學(xué)監(jiān)護點二：不良反應(yīng)監(jiān)護

蘇長海等[1]研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)最常受累器官是胃腸道系統(tǒng)（28.9%）、肝膽系統(tǒng)（23.7%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)（15.5%）和皮膚及附屬器官（13.4%）。臨床藥師于治療期間密切監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿酸水平，關(guān)注患者有無流感樣癥狀、視力異常、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

該患者予HRZE四聯(lián)診斷性抗結(jié)核治療，治療過程中出現(xiàn)肝功能損害和過敏反應(yīng)。D9患者肝酶輕度升高，治療上加用復(fù)方甘草酸苷針護肝降酶對癥治療。D12患者肝酶顯著升高，ALT>5倍ULN，考慮抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷，首先考慮肝損傷發(fā)生頻率高的吡嗪酰胺片，根據(jù)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[8]，予以停用，同時加用還原型谷胱甘肽針靜滴加強護肝治療。D16患者肝酶膽酶顯著升高，ALT>5倍ULN且出現(xiàn)發(fā)熱及全身過敏反應(yīng)，臨床藥師建議立即停用異煙肼針、利福平膠囊、乙胺丁醇片，改為二線抗結(jié)核藥物左氧氟沙星針聯(lián)合利奈唑胺針靜滴抗結(jié)核治療，同時加用西替利嗪片抗過敏，腺苷蛋氨酸針護肝、利膽治療?；颊哂璺e極護肝降酶、抗過敏治療后，肝功能逐漸恢復(fù)正常、過敏癥狀好轉(zhuǎn)?；颊吣I功能、電解質(zhì)、尿酸水平未出現(xiàn)明顯異常，亦無其他不良反應(yīng)。

3.3藥學(xué)監(jiān)護點三：抗感染方案療效評估

臨床藥師每日關(guān)注患者體溫、頸抵抗、頭暈頭痛等，定期監(jiān)測患者腦脊液生化及常規(guī)，及時評估抗感染治療方案的有效性?；颊哂杩菇Y(jié)核治療后，體溫趨于正常，頭暈頭痛癥狀好轉(zhuǎn)，頸抵抗轉(zhuǎn)陰，腦脊液生化及常規(guī)趨于正常，提示抗感染方案有效。

3.4藥學(xué)監(jiān)護點四：用藥交代

針對該患者的用藥方案，臨床藥師給予相應(yīng)的用藥交代：囑患者加強營養(yǎng)，多飲水，注意休息，預(yù)防感冒，避免勞累；避免食用奶制品、富含酪胺的食物及飲料；避免光照，以防發(fā)生光敏反應(yīng)；利福平膠囊于清晨空腹頓服，服藥后大小便、唾液、痰液、淚液等可呈橘紅色，屬正?，F(xiàn)象。

4 小結(jié)

結(jié)核性腦膜炎病情兇險，聯(lián)合用藥多、治療療程長，治療過程中可能會出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療過程中斷、換藥、停藥，甚至危及到生命。這不僅使患者治療依從性降低，還有產(chǎn)生耐藥菌株的隱患，增加耐藥結(jié)核的發(fā)生率，直接影響結(jié)核病的治療及控制效果[9-12]。

冼翠平[9]對2058例肺結(jié)核患者進行回顧性分析，380例（18.5%）出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，以位聽神經(jīng)損害、皮疹、肝損害為主（91.6%）。因藥物不良反應(yīng)中斷治療者44例（11.6%），為未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)病例中斷治療者的3.1倍，其中肝損害是患者中斷治療的主要因素。李國航[10]對924例住院肺結(jié)核患者進行臨床分析，302例（32.7%）出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，以肝損害、位聽神經(jīng)損害、血液學(xué)異常及胃腸反應(yīng)為主（82.1%）。因藥物不良反應(yīng)終止治療者44例（14.6%），位聽神經(jīng)損害和肝損害是患者終止治療的主要因素?？娭緜11]對1226例肺結(jié)核患者進行臨床分析，159例（12.97%）出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。因藥物不良反應(yīng)中斷治療者18例，更換藥物者33例，終止治療者24例，更改服藥方式者23例，減少藥物劑量者8例。因此在抗結(jié)核治療中要全面了解可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并注意觀察及時處理，使患者能夠堅持完成治療，避免發(fā)生嚴(yán)重的后果。

抗結(jié)核藥物大多數(shù)經(jīng)過肝臟代謝，且有潛在的肝細胞毒性，是臨床上引起藥物性肝損傷的常見藥物?？菇Y(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)病率約為2%～28%，其差異可能與種族、地理位置、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病毒性肝炎的流行等因素相關(guān)，我國ATLI 發(fā)生率約為8%～30%[13-15]。抗結(jié)核藥物所致肝損傷是抗結(jié)核藥物最常見也最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，特別是在高齡、肝病史、飲酒、營養(yǎng)不良以及HIV 感染患者中極易發(fā)生[16-19]，可以表現(xiàn)為無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，部分患者甚至可能發(fā)生肝功能衰竭而死亡[20，21]。

因此臨床藥師應(yīng)做全程個體化的藥學(xué)監(jiān)護[22]：①抗結(jié)核治療前應(yīng)詳細了解病史，綜合評估患者的病情和肝損傷危險因素，排查肝臟基礎(chǔ)疾病及可能影響肝臟功能的相關(guān)全身性疾病。②抗結(jié)核治療前及治療中應(yīng)做血常規(guī)和肝功能檢查。③有高危因素的患者需謹慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損害發(fā)生頻率較高的抗結(jié)核藥物，可酌情保肝治療。④避免聯(lián)合使用增強肝毒性的其他藥物。⑤治療期間囑患者禁止飲酒、充足營養(yǎng)、合理作息等。

針對該患者，臨床藥師積極參與，協(xié)助臨床醫(yī)生共同制定抗結(jié)核治療方案，并從藥物選擇、不良反應(yīng)、療效評估、用藥交代等方面作為切入點為患者開展藥學(xué)監(jiān)護，提高了患者治療過程的安全性和有效性。

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（收稿日期：2017-04-01）