梁大銘　孔華云　翁蓉蓉

[摘要] 目的 考察丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病的臨床療效并探討劑量與療效的關(guān)系。 方法 選擇134例酒精性肝病患者（包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化）作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為三組。治療1組采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g，1次/d 靜滴；治療2組采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g，1次/d 靜滴；對(duì)照組給予門冬氨酸鉀鎂針劑，15 d為一個(gè)療程。觀測(cè)治療前和治療后TBIL、ALT、AST、GGT、ALP指標(biāo)及臨床癥狀的變化。 結(jié)果治療組與對(duì)照組相比，TBIL、ALT、AST、GGT、ALP各指標(biāo)均明顯改善，治療1組、治療2組的總有效率分別為88.9%和93.5%，顯著高于對(duì)照組58.1%，大劑量組總有效率優(yōu)于低劑量組。 結(jié)論 丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療酒精性肝病方面療效顯著，無毒副反應(yīng)，且大劑量比小劑量更加有效，為治療酒精性肝病的理想選擇，早期足量使用效果更佳。

[關(guān)鍵詞] 酒精性肝??；肝內(nèi)膽汁淤積；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；高劑量

[中圖分類號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）23-0084-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of S-adenomethionine in the treatment of alcoholic liver disease and to explore its relationship with dose. Methods A total of 134 cases with alcoholic liver disease（including alcoholic hepatitis， alcoholic fatty liver and alcoholic liver cirrhosis） were selected and were randomly divided into treatment group 1，treatment group 2 and control group. The treatment group 1 was treated with S-adenomethionine 1 g i. v./d， the treatment group 2 was treated with S-adenomethionine 2 g i.v./d， the control group was given aspartic acid potassium magnesium injection， the course of treatment was 15 days. TBIL、ALT、AST、GGT、ALP and other clinical symptoms were observed before and after treatment. Results Compared with the control group， TBIL， ALT， AST， GGT and ALP were significantly improved in the treatment group. The total effective rate of the treatment group 1 and treatment group 2 were 88.9% and 93.5%， respectively， significantly higher than that of the control group 58.1%. Conclusion S-adenomethionine had a significant effect in the treatment of alcoholic liver disease without toxic side effects， and a large dose was more effective than a small dose， It might be concluded that S-adenomethionine is an ideal choice for the treatment of alcoholic liver disease， the early use with sufficient does would be better.

[Key words] Alcoholic liver disease； Intrahepatie biliary stasis； S-adenomethionine； High dose

酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是由長期過度飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。我國ALD發(fā)病率逐年提高，成為僅次于病毒性肝炎的肝病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，ALD患者占同期肝病住院患者的比例從1991年的4.2%增至1996年的21.3%，酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[1]。

ALD分為輕微酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎和酒精性肝硬化4個(gè)階段。肝內(nèi)膽汁淤積是各階段酒精性肝病的病理變化，數(shù)天內(nèi)即可造成肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，使肝臟發(fā)生不可逆損傷，隨著疾病發(fā)展，還會(huì)進(jìn)一步致使肝衰竭，F(xiàn)XR下調(diào)，誘發(fā)肝癌。

目前ALD的治療手段大致包括戒酒、營養(yǎng)支持治療、藥物治療、肝移植等。目的是減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良[2]。其中，尋找一種安全有效的藥物，對(duì)癥治療，并能調(diào)節(jié)機(jī)體生理過程和提高免疫力，一直是治療ALD的理想途徑。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種重要生理活性物質(zhì)，在人體內(nèi)有多種代謝途徑：一，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)硫基，生成參與解毒、抗氧化作用的還原型谷胱甘肽，起到抗氧化/解毒的作用，可以減輕酒精對(duì)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激，減少脂質(zhì)過氧化和脂肪堆積；二，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)甲基生成甲基化合物，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜流動(dòng)性，保護(hù)細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架，可以抗纖維化，抗氧化和提高FXR表達(dá)；三，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)丙氨基的機(jī)制促進(jìn)聚胺合成，如亞精胺和精胺，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生，有效改善酒精性肝病引起的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)[3]。此外，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促進(jìn)人體產(chǎn)生多巴胺和5-羥色胺等化合物，具有抗抑郁的作用，極大地改善患者情緒，可加快患者恢復(fù)進(jìn)程，有助于提高患者的依從性[4，5]。

鑒于此，近年來我院采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精肝患者，在治療療效方面取得一定的進(jìn)展。本研究觀察了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療酒精肝中的療效，為酒精肝患者提供用藥指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月1日～2016年5月31日在我院治療的134例酒精性肝病患者（包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化），隨機(jī)分為三組。治療1組45例；治療2組46例；對(duì)照組43例。所選患者均符合酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。三組患者年齡、性別、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 納入丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病的RCTs。RCT是指采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)排序、保密編號(hào)或拋硬幣等隨機(jī)分配的方法，將符合要求的研究對(duì)象分別分配到治療組或?qū)φ战M，接受相應(yīng)干預(yù)措施的試驗(yàn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 按照酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）[6]，確診為酒精性肝病的患者；同時(shí)排除病毒性、代謝性、藥物性、自身免疫性及中毒性等其他病因所致的肝損傷。

1.2.3 ALD的診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）有長期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80 g/d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。酒精量換算公式為：酒精量（g）=飲酒量（mL）×酒精含量（%）×0.8。（2）臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛，食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征。（3）血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和平均紅細(xì)胞容積（MCV）和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白等指標(biāo)升高，禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常，AST/ALT>2，有助于診斷。（4）肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)。（5）排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等。符合（1）、（2）、（3）和（5）條或（1）、（2）、（4）和（5）條，可診斷酒精性肝病。

1.3治療方法

治療1組給予10%葡萄糖加丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生產(chǎn)廠家：HOSPIRA S.P.A.，國藥準(zhǔn)字：J20150070，規(guī)格：0.5 g）1.0 g，1次/d 靜滴，15 d為1個(gè)療程，共2個(gè)療程； 治療2組給予10%葡萄糖加丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g，1次/d 靜滴，15 d為1個(gè)療程，共2個(gè)療程；對(duì)照組給予門冬氨酸鉀鎂針劑（生產(chǎn)廠家：浙江尖峰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H33020642，規(guī)格：復(fù)方）30 mL加入能量合劑1支，維生素C 2.0 g，1次/d 靜滴，15 d為1個(gè)療程，共2個(gè)療程，期間患者皆嚴(yán)格戒酒。

1.4觀察指標(biāo)

治療前及治療后每周查總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)，治療前后記錄癥狀及體征變化。相關(guān)生化指標(biāo)及影像學(xué)檢查均在我院由專業(yè)人員檢測(cè)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

顯效：療程結(jié)束臨床癥狀完全消失或明顯改善，TB、ALT、AST、GGT、ALP降至正常范圍；有效：療程結(jié)束臨床癥狀好轉(zhuǎn)，TB、ALT、AST、GGT、ALP較治療前明顯下降；無效：療程結(jié)束癥狀體征無明顯好轉(zhuǎn)，TB、ALT、AST、GGT、ALP較治療前無明顯下降。顯效率和有效率相加為總有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組患者治療前后臨床癥狀及體征比較

治療1組、治療2組相較于對(duì)照組在納差、乏力、肝腫大、肝區(qū)叩痛等臨床癥狀及體征方面有更大幅度的改善，且改善率也明顯更高。尤其是治療2組的臨床癥狀及體征的改善幅度和改善率達(dá)到了令人非常滿意的臨床效果，見表2。

2.2三組患者治療前后肝功能指標(biāo)改善情況比較

表3顯示，對(duì)照組和治療1組患者治療后肝功能在指標(biāo)TBIL、ALT、AST、GGT、ALP均有改善，特別是治療1組，2周后各項(xiàng)生化指標(biāo)的改善情況基本達(dá)到對(duì)照組4周后的治療效果，可見丁二磺酸腺苷蛋氨酸可快速改善酒精性肝病患者的各項(xiàng)生化指標(biāo)，4周后治療1組TBIL、ALT、AST、GGT、ALP各指標(biāo)的平均降幅皆比對(duì)照組高，尤其是TBIL，可見丁二磺酸腺苷蛋氨酸在改善酒精性肝病患者各項(xiàng)生化指標(biāo)中還具有強(qiáng)效的特點(diǎn)。兩組與治療前對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組之間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3不同劑量丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)酒精性肝病患者的影響

丁二磺酸腺苷蛋氨酸劑量由1.0 g增加至2.0 g后，患者無論是在臨床體征還是在TBIL、ALT、AST、GGT、ALP等各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的改善上，均體現(xiàn)出更加強(qiáng)效和快速的特點(diǎn)，一周即可顯著改善，一個(gè)療程基本可以達(dá)到治療的目的，兩個(gè)療程的效果令人非常滿意。這種強(qiáng)效、快速的療效在臨床上非常可觀，可以迅速改善患者臨床癥狀和各項(xiàng)指標(biāo)，還可提高病床周轉(zhuǎn)率，見表3。

2.4 三組患者綜合療效比較

結(jié)合患者的生化指標(biāo)和臨床癥狀及體征，得出三組患者的綜合療效，綜合療效的比較見表4。表4顯示，對(duì)照組43例，顯效7例，有效18例，總有效率58.1%；治療1組45例，顯效14例，有效26例，總有效率88.9%，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療2組46例，顯效22例，有效21例，總有效率為93.5%，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.5 副作用

三組治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、腹部B超等檢查均無顯著性變化。

3 討論

近年來隨著我國飲酒人群呈直線上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，從20世紀(jì)80年代初到90年代初，華北地區(qū)嗜酒者在一般人群中的比例從0.21%升至14.3%，增加了近70倍[6]，隨之而來的是ALD的高發(fā)病率。ALD初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，酒精性肝硬化致肝細(xì)胞壞死、變性，引起肝臟對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄障礙。

肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis）是ALD重要的病理改變，多個(gè)研究顯示，21%～83%酒精性肝炎患者合并有肝內(nèi)膽汁淤積，且酒精性肝病越嚴(yán)重，膽汁淤積也越嚴(yán)重[8]，持續(xù)肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）導(dǎo)致肝臟不可逆損傷，影響酒精性肝病（ALD）患者預(yù)后[9-12]。ALD患者肝損傷越嚴(yán)重，預(yù)后越差，所以早期控制疾病有助于改善預(yù)后[12]。

大量臨床研究證實(shí)了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在酒精性肝病方面的療效，Bardag-Gorce F等[13]的研究證明丁二磺酸腺苷蛋氨酸能明顯減輕乙醇導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪變性。Frezza M等[14]對(duì)220例患者的臨床研究結(jié)果顯示，治療一周時(shí)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸組患者的血清總膽紅素和血清AKP有效改善，明顯低于安慰劑組；治療2周后，患者的血清ALT水平也得到了顯著改善，說明丁二磺酸腺苷蛋氨酸片劑可以在一周內(nèi)快速改善肝炎患者的肝功能。相關(guān)研究探索了丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)酒精性肝炎患者的療效，結(jié)果顯示丁二磺酸腺苷蛋氨酸可顯著改善患者的癥狀和體征及肝功能中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），凝血指標(biāo)的凝血酶原活動(dòng)度（PTA%）等各項(xiàng)指標(biāo)[15，16]。

Chedid A[12]的研究顯示酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝硬化，酒精性肝炎合并肝硬化的患者中，酒精性肝炎合并肝硬化的患者生存率最低，提示我們肝損傷越嚴(yán)重，預(yù)后越差，所以我們?cè)缙诰蛻?yīng)該對(duì)疾病進(jìn)行控制，有助于改善預(yù)后。Mato JM等[17]研究了丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝硬化患者的長期療效，結(jié)果表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸不僅可以改善短期癥狀，長期還可以顯著提高酒精肝患者的生存率。Aleynik SI等[18]的研究顯示，酒精性肝病患者在早期就可能出現(xiàn)丁二磺酸腺苷蛋氨酸水平的顯著下降，這提示我們患者早期就會(huì)出現(xiàn)丁二磺酸腺苷蛋氨酸缺乏，需及時(shí)進(jìn)行外源性補(bǔ)充?；颊吒螕p傷越嚴(yán)重，預(yù)后越差，所以要盡早對(duì)疾病進(jìn)行控制，改善預(yù)后。酒精性肝?。ˋLD）治療應(yīng)結(jié)合戒酒治療與藥物治療，控制肝內(nèi)膽汁淤積癥狀，雙管齊下。

有研究顯示在丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，2.0 g/d丁二磺酸腺苷蛋氨酸組治療慢性乙型肝炎、重型病毒性肝炎的高膽紅素血癥較1.0 g/d黃疸下降組明顯[19，20]，在治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)大劑量丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)血膽紅素、膽汁酸等有較好的療效[21，22]。本研究結(jié)果顯示，丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療酒精性肝病方面療效顯著，無毒副反應(yīng)，適當(dāng)加大劑量比小劑量更加有效，為治療酒精性肝病的理想選擇，值得臨床推廣應(yīng)用，早期足量使用效果更佳。

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（收稿日期：2017-04-06）