畢書琴，張歡歡

(1、濮陽市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 濮陽 457000；2、十堰市婦幼保健院產(chǎn)科，湖北 十堰 442000)

重度子癇前期患者血清 sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18及IL-10的水平變化分析

畢書琴1，張歡歡2

(1、濮陽市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 濮陽 457000；2、十堰市婦幼保健院產(chǎn)科，湖北 十堰 442000)

目的探討重度子癇前期患者血清中可溶性酪氨酸激酶受體1（sFlt 1）、胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）、血管性血友病因子（vWF）、血小板反應(yīng)蛋白1（TSP-1）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）及白細(xì)胞介素-10（IL-10）的水平變化及其意義。方法 選取我院診治的110例子癇前期患者（子癇組）（2013年1月至2015年12月）進(jìn)行研究，其中輕度子癇前期患者63例、重度子癇前期患者47例，選擇正常孕婦40例作為對(duì)照組，對(duì)比各組血清中sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18及IL-10的水平。結(jié)果 重度組患者的血清中sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18水平均顯著的高于輕度組（P＜0.05）；重度組患者血清中PLGF、IL-10水平低于輕度組（P＜0.05）；重度組患者的血清中 sFlt1、IL-18 水平與 β2-MG、ALT、AST、尿蛋白水平呈顯著的正相關(guān)（P＜0.05），PLGF 與β2-MG、ALT、AST、尿蛋白水平呈顯著的負(fù)相關(guān)性（P＜0.05），vWF 與患者 β2-MG、AST、尿蛋白水平呈顯著的正相關(guān)（P＜0.05），TSP-1與β2-MG、尿蛋白水平呈顯著的正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。討論 重度子癇前期患者血清中sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18及IL-10的水平發(fā)生顯著的改變，并且與患者肝腎功能損傷有關(guān)。

子癇前期；酪氨酸激酶受體1；胎盤生長(zhǎng)因子；血管性血友病因子；血小板反應(yīng)蛋白1；白細(xì)胞介素-18；白細(xì)胞介素-10

重度子癇前期的發(fā)生發(fā)展，可以導(dǎo)致患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，特別是在發(fā)病時(shí)間較早、血壓控制較差的患者中，重度子癇前期的病情預(yù)后更差[1]。流行病學(xué)研究顯示重度子癇前期的發(fā)病率可達(dá) 135～323/10 萬人左右[2]。

在探討重度子癇前期的發(fā)病機(jī)制的過程中發(fā)現(xiàn)，不同的生物學(xué)因子可以通過影響到胎盤血管的螺旋化、胎盤血流動(dòng)力學(xué)或者胎盤絨毛膜組織的氧化應(yīng)激損傷等，導(dǎo)致血壓波動(dòng)、血管內(nèi)皮損傷等的發(fā)生，并促進(jìn)重度子癇前期患者肝腎功能惡化?？扇苄岳野彼峒っ甘荏w1（serum soluble tyrosine kinase receptor 1，sFlt 1）、 胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PLGF）、 血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、 血小板反應(yīng)蛋白 1（thrombospondin 1，TSP-1）等，可以通過加劇炎癥反應(yīng)、血管病變等，參與到子癇的發(fā)生發(fā)展過程中[3-5]。為了進(jìn)一步揭示重度子癇前期的發(fā)病機(jī)制，本研究選取我院診治的110例子癇前期患者，探討了不同生物學(xué)因子的異常表達(dá)及其與患者肝腎功能的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院診治的110例子癇前期患者（子癇組）（2013年1月至2015年12月）進(jìn)行研究，選擇正常孕婦40例作為對(duì)照組。子癇組110例，年齡 22～39 歲，平均 29.9±7.9 歲，孕周 27.8±2.7周，孕次 2.1±1.3次，產(chǎn)次 1.0±0.4次，其中輕度子癇（輕度組）63例、重度子癇（重度組）47例。對(duì)照組 40例，年齡 22～39歲，平均 29.1±7.4 歲，孕周27.5±2.2 周，孕次 2.4±1.2 次，產(chǎn)次 0.9±0.5 次。子癇組和對(duì)照組孕婦的年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)⑴孕婦年齡范圍22～39歲；⑵子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》第八版中的標(biāo)準(zhǔn)；⑶在我院健康時(shí)孕周＜12周；⑷均為單胎妊娠；⑸本研究獲得研究對(duì)象的知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)⑴既往具有吸毒、酗酒等成癮藥物使用史；⑵孕前伴有糖尿病、高血壓、肝腎功能疾病、心腦血管疾病、甲狀腺功能疾??；⑶低置胎盤或前置胎盤；⑷婦科腫瘤疾病。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)方法入院后24h內(nèi)常規(guī)采集患者肘部靜脈血3ml，加入抗凝劑2ml，1000r/min離心（離心半徑10cm）5min，采用生物酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18及IL-10檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏生物檢測(cè)應(yīng)用公司，配套試劑及儀器購(gòu)自南京伯斯金生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16.0進(jìn)行處理，所有計(jì)量指標(biāo)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析法采用Pearson法；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象的血清中 sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18及IL-10比較 子癇組患者的血清中sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18 水平均顯著的高于對(duì)照組（P＜0.05）；子癇組患者血清中 PLGF、IL-10 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；（表 1）。

2.2 不同病情患者血清中 sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18及 IL-10比較重度組患者的血清中sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18 水平均顯著的高于輕度組（P＜0.05）；重度組患者血清中 PLGF、IL-10 水平低于輕度組（P＜0.05）；（表 2）。

2.3 不同病情患者肝腎功能指標(biāo)比較重度組患者的β2-MG、ALT、AST、尿蛋白水平均顯著的高于輕度組（P＜0.05）；（表 3）。

表 1 兩組研究對(duì)象的血清中 sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18 及 IL-10 比較（x±s）

表2 不同病情子癇前期血清中sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18及IL-10比較（x±s）

2.4 相關(guān)性分析重度組患者的血清中sFlt1、IL-18水平與β2-MG、ALT、AST、尿蛋白水平呈顯著的正相關(guān)（P＜0.05），PLGF 與 β2-MG、ALT、AST、尿蛋白水平呈顯著的負(fù)相關(guān)性 （P＜0.05），vWF與患者β2-MG、AST、尿蛋白水平呈顯著的正相關(guān) （P＜0.05），TSP-1與β2-MG、尿蛋白水平呈顯著的正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）；（表 4）。

3 討論

重度子癇前期的發(fā)生，主要考慮與長(zhǎng)期的胎盤血管的病變、血管內(nèi)皮的損傷等有關(guān)，特別是在具有相關(guān)高血壓家族史的人群中，其發(fā)病率更高，可較一般性對(duì)照人群增加55%～75%左右[6，7]。臨床上重度子癇前期的發(fā)生，可以導(dǎo)致孕產(chǎn)婦早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥期感染等并發(fā)癥的發(fā)生，臨床預(yù)后較差。一項(xiàng)包含了334例重度子癇前期的臨床治療隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其治療的臨床總體有效率不足25%，治療后病情的緩解率不高[8]。而通過對(duì)于重度子癇前期發(fā)病過程中相關(guān)生物學(xué)機(jī)制的研究，可以為其治療提供新的生物學(xué)靶點(diǎn)。

表3 不同病情患者肝腎功能指標(biāo)比較（x±s）

表4 相關(guān)性分析結(jié)果

sFlt1等生物學(xué)因子，其羧基末端結(jié)構(gòu)上包含了多個(gè)重復(fù)的糖蛋白結(jié)合配體，可以通過在結(jié)合胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的基礎(chǔ)上，促進(jìn)胎盤血管螺旋化或者重塑性的功能異常，促進(jìn)胎盤血流動(dòng)力學(xué)的紊亂[9-11]；vWF、TSP-1 等因子，能夠在誘導(dǎo)血小板聚集、促進(jìn)局部血管微血栓的形成等方面發(fā)揮作用，并可以加劇氧化應(yīng)激損傷，影響到子癇患者的肝腎功能[12，13]；PLGF、IL-10 在子癇前期的發(fā)病過程中具有一定的保護(hù)性作用，其可以局部誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞免疫，提高T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)察作用，避免過度的炎癥反應(yīng)對(duì)于胎盤血管或者其他部分微小動(dòng)脈血管的損傷。

本次研究發(fā)現(xiàn)，不同的生物學(xué)因子在子癇患者組血清中存在明顯的異常表達(dá)，其中sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18等生物學(xué)因子的表達(dá)明顯上升，而PLGF、IL-10的表達(dá)明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同的指標(biāo)可能均參與到了子癇的發(fā)生發(fā)展過程中。PLGF、IL-10等保護(hù)性因素的表達(dá)缺失，失去了其對(duì)于胎盤血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)性作用，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)對(duì)于患者病情的影響，而 sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18 等生物學(xué)因子的上升，能夠在誘導(dǎo)下游炎癥信號(hào)通路ROCH激活的基礎(chǔ)上，加劇單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞對(duì)于胎盤血管內(nèi)皮組織的浸潤(rùn)，促進(jìn)患者的血壓波動(dòng)。周忠義等[14，15]研究者在探討重度子癇前期發(fā)病機(jī)制的過程中發(fā)現(xiàn)，sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18 等生物學(xué)因子在病例組患者血清中存在明顯的異常表達(dá)，其中IL-18等因子的上升程度可達(dá)55%以上，且子癇前期患者的血壓波動(dòng)越為明顯、臨床預(yù)后越差，患者的血清中不同因子的異常表達(dá)越為嚴(yán)重。而在不同的病情患者中，sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18等因子的表達(dá)同樣具有明顯的差異性，病情越為嚴(yán)重，sFlt1、vWF、TSP-1、IL-18 等因子的表達(dá)越高，PLGF、IL-10 水平表達(dá)越低。β2-MG、ALT、AST、尿蛋白是評(píng)估患者肝腎功能的重要指標(biāo)，重度組患者血清中不同的肝腎功能指標(biāo)水平均顯著的高于輕度組，而相關(guān)關(guān)系分析也可見，sFlt1、IL-18水平與β2-MG、ALT、AST、尿蛋白水平呈顯著的正相關(guān)，sFlt1、IL-18等因子對(duì)于肝腎功能的損傷促進(jìn)作用，考慮可能與其對(duì)腎小球入球小動(dòng)脈、腎小球基底膜的損傷有關(guān)，而PLGF與β2-MG、ALT、AST、尿蛋白水平呈顯著的負(fù)相關(guān)性，則考慮PLGF對(duì)于肝臟或者腎小球上皮細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)。另外，vWF或者TSP-1等與患者的肝腎功能同樣具有一定的關(guān)系，但具體的機(jī)制仍然需要后續(xù)研究的進(jìn)一步探討。

綜上所述，重度子癇前期患者血清中sFlt1、PLGF、vWF、TSP-1、IL-18 及 IL-10 的水平發(fā)生顯著的改變，并且與患者肝腎功能損傷有關(guān)。

[1]Sovio U，Gaccioli F，Cook E，et al.Prediction of Preeclampsia Using the Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1 to Placental Growth Factor RatioNovelty and Significance[J].Hypertension，2017，69(4)：731-738.

[2]Mosimann B，Amylidi-Mohr S，H?land K，et al.Importance of Timing First-Trimester Placental Growth Factor and Use of Serial First-Trimester Placental Growth Factor Measurements in Screening for Preeclampsia[J].Fetal Diagnosis and Therapy，2017，32(6)：90-92.

[3]何雪儀，王晨虹.外周血 sFlt-1、PlGF、25-羥基維生素 D、D-二聚體、vWF及P-選擇素等指標(biāo)預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，43(3)：308-311.

[4]柳相珍，張媛，徐成偉，等.子癇前期患者血漿中可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體與血管性血友病因子及可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平變化[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，39(10)：783-785.

[5]郭瑞新，張美榮，于少偉.IFN-γ及IL-10在子癇前期患者血清中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)婦幼保健，2015，30(18)：2931-2933.

[6]Chelli DHASS.Clinical Assessment of Soluble FMS-Like Tyrosine Kinase-1/Placental Growth Factor Ratio for the Diagnostic and the Prognosis of Preeclampsia in the Second Trimester[J].Clinical Laboratory，2016，62(4)：56-58.

[7]Ukah UV，Mbofana F，Rocha BM，et al.Diagnostic Performance of Placental Growth Factor in Women With Suspected Preeclampsia Attending Antenatal Facilities in Maputo，MozambiqueNovelty and Significance[J].Hypertension，2017，69(3)：469-474.

[8]Andrietti S，Carlucci S，Wright A，et al.Repeatmeasurements of uterine artery pulsatility index，mean arterial pressure and serum placental growth factor at 12，22 and 32 weeks in the prediction of preeclampsia[J].Ultrasound in Obstetrics&Gynecology，2017，24(6)：78-80.

[9]周怡，劉紅春.胎盤生長(zhǎng)因子在炎癥性腸病血管生成和炎性反應(yīng)中作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2016，23(1)：114-117.

[10]劉金林，孔麗娜.炎癥因子在子癇前期發(fā)病中的作用研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，33(4)：327-330.

[11]魏紅，呂艷關(guān)，趙玉杰.IL-12、IFN-γ、IL-10、IL-4 和 Th1/Th2 在子癇前期孕婦血清中的表達(dá)水平及其意義 [J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，41(6)：805-807.

[12]熊賢海，鄭丹.重度子癇前期患者凝血功能及vWF含量的變化和意義[J].江西醫(yī)藥，2016，51(10)：1031-1033.

[13]曹伍蘭.聯(lián)合檢測(cè)可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1/胎盤生長(zhǎng)因子和子宮動(dòng)脈血流對(duì)早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31(21)：4386-4387.

[14]夏良萍，蔡琴，張曉鳳.重度子癇前期患者外周血Th17和Treg細(xì)胞變化及意義[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2016，34(1)：18-20.

[15]周忠義，施蕾，謝曉紅.子癇前期孕婦血清膽堿酯酶、炎癥因子的變化及意義[J].中國(guó)婦幼保健，2015，30(23)：3946-3949.

R714.24+5，R446.62

A

1674-1129(2017)05-0776-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2017.05.051

張歡歡。

2017-04-07；

2017-08-14)