楊少鵬 李志婷 張秀靜 張竹青

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 河北唐山 063000

不同益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效觀察

楊少鵬 李志婷 張秀靜 張竹青

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 河北唐山 063000

①目的 探討不同益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法對幽門螺桿菌(H．pylori)根除療效的影響。②方法 選擇內(nèi)鏡下快速尿素酶試驗(yàn)或14C-UBT確診H．pylori陽性患者120例，隨機(jī)分成四組。A組:鉍劑四聯(lián)療法(雷貝拉唑鈉、阿莫西林、克拉霉素、枸櫞酸鉍鉀)；B組：鉍劑四聯(lián)療法加用雙歧三聯(lián)活菌片；C組：鉍劑四聯(lián)療法加用凝結(jié)芽孢桿菌活菌片；D組：鉍劑四聯(lián)療法加用布拉酵母菌散。四組用藥均10天。記錄患者在服藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，并于停藥4周后復(fù)查14C-UBT。③結(jié)果 B組、D組H．pylori根除率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。C組根除率高于A組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組、D組的不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于A組(P<0.05)。 B、C、D三組間根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。④結(jié)論 雙歧三聯(lián)活菌、布拉酵母菌均可提高H．pylori根除率并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率；凝結(jié)芽孢桿菌雖不能提高H．pylori的根除率，但可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

益生菌 鉍劑四聯(lián)療法 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(H．pylori)是一種人群中感染率較高的致病菌，與許多胃腸道疾病密切相關(guān)，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等。隨著H．pylori耐藥菌株的出現(xiàn)及長期使用抗生素所產(chǎn)生不良反應(yīng)的增多，幽門螺桿菌根除難度日益增大?！耙跃尉笔墙陙硖岢龅囊环N通過益生菌的抑菌作用防治H．pylori感染的新思路。有研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)根除方案中加入益生菌能降低根除治療中不良反應(yīng)的發(fā)生[1, 2]，但能否提高根除率仍存在爭議。臨床上常用的益生菌主要分為共生菌制劑、原籍菌制劑和真菌制劑三類[3]。本文分別選用三類中較具有代表性的益生菌制劑(雙歧三聯(lián)活菌、凝結(jié)芽孢桿菌、布拉酵母菌)聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法，觀察在H．pylori根除治療中不同益生菌制劑對根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率的影響。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2016年2～8月就診于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科門診的患者120例，均在內(nèi)鏡下快速尿素酶試驗(yàn)或14C-UBT確診為H．pylori陽性，符合H．pylori根除適應(yīng)證[4]，既往未接受過H．pylori根除治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18 歲或>70 歲；②對本研究中所用藥物有過敏史者；③近一個月內(nèi)曾服用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻滯劑、鉍劑或抗生素類藥物者；④有嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥患有腫瘤或者特殊潰瘍，或伴有消化性潰瘍嚴(yán)重并發(fā)癥者；⑦有藥物及酒精成癮、精神障礙以及不能合作者。所有患者均知情同意。

1.2分組 通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為A、B、C、D四組，每組30例。四組患者性別(χ2=1.339，P=0.720)、年齡(F=0.300，P=0.825)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組年齡及性別分布情況比較

1.3治療用藥及方法

1.3.1治療用藥 雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名稱：濟(jì)諾，20mg/粒，江蘇濟(jì)川制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20061220)；枸櫞酸鉍鉀膠囊(商品名稱：麗珠得樂，0.3g/粒，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10920098)；阿莫西林膠囊(商品名稱：聯(lián)邦阿莫仙，0.25g/粒，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，國準(zhǔn)字藥H44021351)；克拉霉素分散片(商品名稱：卡碧士，0.5g/片，廣州南新制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20041431)；雙歧三聯(lián)活菌片(商品名稱：金雙歧,0.5g/片，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S19980004)；布拉酵母菌散(商品名稱：億活，250mg/袋，法國百科達(dá)公司生產(chǎn)，國準(zhǔn)字號S20100086)；凝結(jié)芽孢桿菌(商品名稱：爽舒寶，350mg/片，青島東海藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國準(zhǔn)字藥國藥準(zhǔn)字S20050032)。

1.3.2服藥方法 A組給予鉍劑四聯(lián)療法(雷貝拉唑鈉20mg、阿莫西林1g、克拉霉素0.5g、枸櫞酸鉍鉀0.6g，均為2次/d)。B組：鉍劑四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用雙歧三聯(lián)活菌片2g，3次/d。C組：鉍劑四聯(lián)療法基礎(chǔ)加用凝結(jié)芽孢桿菌活菌片首次2.1g，之后每次1.05g，3次/d。D組：鉍劑四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用布拉酵母菌散500mg，2次/d。四組用藥療程均為10天。雷貝拉唑鈉及枸櫞酸鉍鉀飯前30分鐘服用，抗生素飯后30分鐘服用，各益生菌制劑與抗生素服藥間隔時間至少2小時以上。

1.4療效觀察指標(biāo)

1.4.1H．pylori根除率 所有患者在療程結(jié)束4周后行14C-UBT，dpm≥100視為陽性，否則為陰性,陰性表示根除成功。

1.4.2不良反應(yīng) 治療過程中新出現(xiàn)的癥狀或原有癥狀加重的情況均視作不良反應(yīng)。治療10天、停藥4周后予以電話回訪或門診隨訪，記錄治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1H．pylori根除率比較 四組H．pylori根除率分別為A組66.7%、B組93.3%、C組83.3%、D組90.0%，四組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.120，P=0.028)。 B、D兩組根除率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.667，P=0.010；χ2=4.812，P=0.028)。C組根除率高于A組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.222，P=0.136)。B、C、D三組組間根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.575，P=0.455)。見表2。

表2 各組H．pylori的根除情況比較

注：與A組比較，*P<0.05

2.2不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要有口腔異味、惡心、腹痛、便秘、腹瀉，其中A組18例，B組8例，C組6例，D組5例，但不良反應(yīng)程度為輕中度，無需停藥或換藥，停藥后可逐漸緩解。B、C、D三組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(χ2=6.787，P=0.009；χ2=10.000，P=0.002；χ2=11.915，P=0.001)。B、C、D三組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.934，P=0.627)。

表3 各組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較(例，n=30)

注：與A組比較，*P<0.05

3 討論

我國是H.pylori感染率較高的國家，其自然人群感染率約54.76%，現(xiàn)癥感染率平均為55%[5]。尋求一種更為理想的根除方案是目前研究的熱點(diǎn)之一。益生菌在根除H.pylori治療中擁有廣闊的應(yīng)用前景[6]。但是，由于菌株具有特異性，不同益生菌制劑的臨床療效不盡相同。

本研究選用的雙歧三聯(lián)活菌片所含的長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌均為腸道的原籍菌群，通過與H．pylori競爭性粘附降低細(xì)菌載量、分泌抑菌物質(zhì)等作用達(dá)到拮抗H.pylori的效果。本研究結(jié)果顯示，加用雙歧三聯(lián)活菌片與常規(guī)四聯(lián)療法相比，可顯著提高H.pylori的根除率并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，與蔣珍[7]的研究結(jié)果一致。布拉酵母菌是一類從果皮中提取的真菌制劑，非胃腸道原籍菌群，其不易被胃酸及抗生素破壞，具有獨(dú)特的抗菌優(yōu)越性。其抑菌機(jī)制可能為抑制致病微生物的生長繁殖，減少致病菌對黏膜細(xì)胞的粘附和侵襲，中和、鈍化和降解病原菌毒素，增強(qiáng)腸道屏障功能等作用[8]。一項薈萃分析[9]顯示布拉酵母菌與三聯(lián)療法合用，可提高H.pylori的根除率及降低治療中的副作用，尤其是腹瀉。本研究結(jié)果顯示布拉酵母菌散聯(lián)合四聯(lián)療法的根除率90.0%，顯著高于四聯(lián)療法(66.7%)，不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于四聯(lián)療法(16.7%vs60.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。凝結(jié)芽孢桿菌為來源于胃腸道以外的共生菌制劑，具有促進(jìn)原籍菌生長與繁殖的作用。在本研究中，C組H．pylori根除率為83.3%，高于A組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率則顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

關(guān)于不同益生菌之間療效對比，從目前的研究看來，原籍菌及真菌制劑效果更好一些。一項采用不同益生菌制劑作為根除H.pylori輔助用藥的薈萃分析顯示乳酸桿菌或多菌株制劑能顯著提H.pylori的根除療效[10]；最新指南MaastrichtⅤ指出某些特定的微生態(tài)制劑(乳酸桿菌或布拉酵母菌)可減少根除治療中的消化道不良反應(yīng)，同時有助于提高根除率[11]。 在本研究選取的三種益生菌制劑中，僅雙歧三聯(lián)活菌及布拉酵母菌能顯著提高H．pylori的根除率。其原因可能為：雙歧三聯(lián)活菌均來源于腸道，服用后可直接補(bǔ)充胃腸道中被破壞的原籍菌，維護(hù)菌群平衡，并且不同菌株之間可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗菌效果，并且不易引起對抗生素的耐藥。布拉酵母菌體表面積是常見益生菌的10倍，能更有效的粘附病原菌，直接將其排除體外[12]。而凝結(jié)芽孢桿菌主要通過促進(jìn)胃腸道原籍菌群的生長，維持胃腸道的菌群平衡，間接地減輕因使用抗生素破壞胃腸道菌群所引起的一系列不良反應(yīng)，但對H．pylori無直接的抑制作用。本研究進(jìn)一步對比不同益生菌對根除H．pylori療效的影響，結(jié)果顯示選用的三種益生菌制劑在根除治療中根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。其原因可能與樣本量較少有關(guān)，若增加樣本量三組間的根除效果差異可能加大。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)益生菌可以減少根除H．pylori治療中不良反應(yīng)的發(fā)生，在一定程度上提高了患者的依從性及耐受性，但不同菌種之間無明顯差異。在H.pylori根除率方面，加用某些類型的益生菌可提高根除率。其中，雙歧三聯(lián)活菌和布拉酵母菌明顯優(yōu)于凝結(jié)芽孢桿菌。關(guān)于如何選擇合適的益生菌制劑、應(yīng)用的劑量、時機(jī)及療程仍有待大樣本、隨機(jī)、多中心的對照試驗(yàn)以進(jìn)一步研究。

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(2017-01-21 收稿)(張愛國 編輯)

Curativeeffectobservationofquadrupletherapyincombinationwithdifferentprobioticsintreatmentofanti-H.pylori

YANG Shaopeng,LI Zhiting,ZHANG Xiujing,et al

(Department of Gastroenterology,North China University of Science and Technology Affiliated to Hospital, Tangshan 063000,China)

ObjectiveTo explore the efficacy of different types of probiotics combined with bismuth quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori (H.pylori).MethodsA total of 120 patients with positive H. pylori infection diagnosed by rapid urease test or 14C urea breath test were randomly divided into four groups. Group A

bismuth quadruple therapy (rabeprazole,amoxicillin,clarithromycin,bismuth potassium citrate) for 10 days. Group B received bismuth quadruple therapy plus bifid triple viable capsules for 10 days. Group C received bismuth quadruple therapy plus bacillus coagulans tablets for 10 days. Group D received bismuth quadruple therapy plus saccharomyces boulardii sachets for 10 days. Drug adverse reactions were recorded during the treatment period, and reexamine14C-UBT in four weeks after the treatment.ResultsH. pylori eradication rate of group B and group D were significantly higher than group A (P<0.05).The eradication rate of group C was higher than group A, but the difference were without statistically significant (P>0.05).The incidence of adverse reactions of group B, C and D were significantly lower than group A (P<0.05).However, the eradication rate and the incidence of adverse reactions had no statistical significant among group B, C and D (P>0.05).ConclusionBifid triple viable capsules and S.boulardii can improve H.pylori eradication rate and reduce the incidence of adverse reactions.Bacillus coagulans can not improve H.pylori eradication rates,but it can reduce the incidence of adverse reactions effectively.

Probiotics. Quadruple therapy. Helicobacter pylori

R 573

A

2095-2694(2017)05-375-05

華北理工大學(xué)研究生創(chuàng)新項目(編號：2016S34)。

楊少鵬(1992-)，男，碩士研究生。研究方向：消化系統(tǒng)疾病。

李志婷。