董玲玲 唐詩 王永祥 杜怡峰

進行性非流利性失語一例及文獻復(fù)習(xí)

董玲玲 唐詩 王永祥 杜怡峰

目的分析早期進行性非流利性失語患者的臨床、影像、語言等特點，以提高臨床對該類疾病的認識。方法報告1例早期進行性非流利性失語患者的臨床、影像學(xué)、實驗室檢查等特點，并結(jié)合文獻進行復(fù)習(xí)。結(jié)果早期進行性非流利性失語患者口語表達能力受損較重，主要表現(xiàn)在信息量、流利性及系列語言表達方面，而復(fù)述命名表達、聽理解及閱讀書寫能力相對受損不明顯。記憶及人格無明顯改變。結(jié)論漢語文化背景的進行性非流利性失語患者早期可只表現(xiàn)為語言表達功能障礙，而其他高級神經(jīng)活動受影響不明顯。

原發(fā)性進展性非流利型失語癥；臨床特點；言語障礙；神經(jīng)影像；診斷標準

進行性非流利性失語(progressive non-fluent aphasia，PNFA)與語義性癡呆(semantic dementia，SD)、少詞型進行性失語(logopenic progressive aphasia，LPA)同屬于原發(fā)性進行性失語(primary progressive aphasia，PPA)，是額顳葉癡呆(frontotemporal dementia，F(xiàn)TD)語言變異的亞型之一，主要以語言表達障礙、對話能力下降為臨床表現(xiàn)，但理解力相對保留，日常生活能力保留，行為和性格改變少見[1]。目前國內(nèi)檢索到關(guān)于PNFA的病例報道較少[2-3]。本文報道作者醫(yī)院收治的1例確診PNFA患者的臨床特點，并結(jié)合文獻進行復(fù)習(xí)，旨在提高臨床對其認識。

1 病例報告

患者女，76歲，右利手，中專文化，退休前為小學(xué)人民教師。因“言語費力、言語躊躇1年余”于2016-09-09就診作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。1年前(因起病隱匿，具體起病時間不詳)，家屬發(fā)現(xiàn)患者說話與以前相比有明顯異常，主要表現(xiàn)為說話費力，無法順暢表達，表述長句子需中間停頓片刻，停頓時間長短不一，情緒激動時該癥狀明顯加重?；颊哂洃浟κ軗p不明顯，可記得早上吃過的東西及不久前放置物品的位置，記得自己丈夫及子女的名字，記得自己的職業(yè)和家庭地址等；時間、空間定向力及理解力、計算力無明顯異常；無失用及人格性格改變。既往有冠心病及高血壓史30年，長期口服復(fù)方丹參滴丸和替米沙坦、絡(luò)活喜等藥物予以控制，控制情況尚可，基本在正常范圍內(nèi)?；颊哂醒鄣S斑病變5年，未行特殊處理。既往無糖尿病、呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等相關(guān)疾病，無手術(shù)及輸血史，未曾到過疫區(qū)，平時生活規(guī)律，無不良嗜好。患者適齡結(jié)婚，育有2兒2女，其丈夫及子女均身體健康，無類似家族史。血葉酸及VitB12濃度在正常范圍內(nèi)。心電圖檢查提示存在房性早搏，甲狀腺功能正常。無聽力及視力障礙，無幻覺及妄想等精神異常行為。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見陽性體征。

(1)臨床病情評估：1)言語表達：患者發(fā)音正常，存在找詞困難,言語躊躇，語法正確，但言語流暢性差。2)言語理解：正常，答即所問，但存在重復(fù)。比如問“你以前是干什么職業(yè)的”，患者回答“以前是，恩，教師，小學(xué)教師，恩，啥都教”。3)言語復(fù)述能力：正常，患者重復(fù)清楚，無贅言少語。4)閱讀能力：正常，閱讀流暢，語速稍慢，無明顯停頓。5)書寫能力：聽寫、自發(fā)書寫、系列書寫能力受損，抄寫及看圖書寫能力正常。6)人格改變不明顯，記憶受累不顯著。初入院總體印象：患者言語表達存在障礙，反應(yīng)遲鈍且言語流暢性差；記憶力接近正常，人格改變不明顯。

(2)腦MRI檢查：顱腦MRI+MRA檢查可見患者存在腦萎縮，尤其是左側(cè)額葉、顳葉都有不同程度的萎縮，而海馬飽滿，無萎縮。腦內(nèi)多發(fā)缺血、梗死、軟化灶，腦動脈粥樣硬化MRA表現(xiàn)；副鼻竇炎，雙側(cè)上頜竇囊腫。結(jié)果見圖1。

注：A：T1平掃圖像可見左側(cè)外側(cè)裂(紅色箭頭示)明顯萎縮；B：T1冠狀位平掃圖像可見左側(cè)額葉及顳葉(紅色箭頭示)較對側(cè)明顯萎縮，雙側(cè)海馬未見明顯萎縮(黃色箭頭示)圖1 患者腦MRI檢查結(jié)果

(3)腦電圖檢查：雙極區(qū)以30～60 μV 11～11.5 Hz為主，各區(qū)散在出現(xiàn)4～7 c/s，50～70 μVθ波量，左半球θ波量略多于右側(cè)，以中波幅為主，腦電圖印象為界限性腦電圖。

(4)腦脊液化驗結(jié)果：壓力200 mmH2O(1 mmH2O=9.8×10-3kPa)，腦脊液無色透明，有核細胞數(shù)為1×106/L，潘氏實驗陰性，葡萄糖4.23 mmol/L，氯127 mmol/L，蛋白定量0.21 g/L，墨汁染色、EB病毒DNA、巨細胞病毒定量、單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型核酸檢測未見明顯異常。自身免疫性腦炎抗體檢測均為陰性。

(5)普通神經(jīng)精神量表檢測：1)簡易神經(jīng)精神量表(MMSE)總得分24分，其中時間定向力4分，空間定向力3分，記憶力3分，計算力3分，回憶能力3分，語言能力、命名能力2分，復(fù)述能力1分，執(zhí)行能力3分，復(fù)寫能力1分，結(jié)構(gòu)模仿能力1分。2)聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗：總記憶24分，延遲記憶5分，均正常。3)波士頓命名測試18分。4)詞語流暢性測驗12分；畫鐘試驗3分；數(shù)字廣度：正向7分，逆向4分；失用20分。5)日常生活能力量表30分。6)神經(jīng)精神問卷4分，正常。7)宗氏抑郁自評量表35分，宗氏焦慮自評量表33分，均正常。

(6)漢語失語成套測驗：患者口語表達(復(fù)述、反應(yīng)命名及顏色命名)、聽理解(是/否題、聽辨認、口頭指令)、閱讀(視讀、聽字辨認、字畫組配的朗讀和理解、讀指令執(zhí)行的朗讀和理解、填空)、書寫(姓名地址、抄寫、系列書寫、看圖書寫)、計算、臨摹、運用及方塊測試均接近健康人水平。明顯低于健康人水平的方面主要表現(xiàn)在：口語表達的信息量、流利性及系列語言和聽寫，具體如下：1)患者簡單描述自己的病情或者家庭情況，患者回答：不怎么樣，沒有感覺，沒有干擾，沒有什么不便(需間斷提示)；老大是中專畢業(yè)，不是，老大是大專畢業(yè)，恩，老二是中專畢業(yè)，中專，恩，先一個大專畢業(yè)，老三是研究生畢業(yè)，老四是研究生畢業(yè)。中間每句話間隔時間在5 s左右。2)展示給患者1張圖(一個女人在洗衣服時，一條狗叼走了一件)：患者經(jīng)提示及再次總結(jié)重復(fù)后描述為：這個人拿衣服，一只腳在水盆里泡著，一只腳在外頭，拿衣服。語量不足50字，語調(diào)及發(fā)音正常，詞語長短為部分詞語，中度費力，有強迫語言，實質(zhì)詞少，有部分語法，偶有錯語。流利性差，系列語言不連貫，語言表達能力屬中度水平。3)檢測者口述以下詞組及句子囑患者聽寫：梳子、鑰匙、睡覺、跑步、五星、溫暖春風(fēng)吹綠樹葉，患者出現(xiàn)以下問題：第一遍時，患者只寫了前3個詞的第1個字，在檢測者提示下改正，第2次時出現(xiàn)鑰匙的“匙”和吹綠的“綠”錯別字。

2 討論

FTD是一組與額顳葉變性相關(guān)的臨床綜合征，是繼阿爾茨海默病及路易體癡呆第3位導(dǎo)致癡呆的疾病[4]。臨床上分為以人格和行為改變?yōu)橹饕卣鞯男袨楫惓Ｐ虵TD(bvFTD)和以語言功能隱匿性下降為主要特征的原發(fā)性進行性失語(PPA)，而后者又分為PNFA、SD和LPA[5]。其中PPA又與其他如皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性(CBD)、運動神經(jīng)元病(MND)等疾病有臨床重疊之處，且每種分型的臨床及病理發(fā)展各不相同，因此明確診斷標準對于臨床的指導(dǎo)意義較大。

2011年提出的PPA分類專家共識[6]詳細介紹了PPA及其3類分型的診斷標準，其中PPA的診斷及排除標準是在Mesulam診斷標準基礎(chǔ)上而提出，即語言功能為最主要的臨床癥狀，以失語為首發(fā)癥狀且已影響日常生活能力，其中語言功能主要包括：語言生成特點(語法、運動語言、發(fā)音錯誤及找詞頓挫)、復(fù)述、單詞及語法理解、對證命名、語義知識、閱讀及拼寫；需排除以下疾病：由其他神經(jīng)系統(tǒng)非變性疾病或內(nèi)科疾病引起的語言功能障礙、精神類疾病、首發(fā)癥狀為記憶及視知覺障礙或行為障礙的神經(jīng)變性病。

而3類分型需在PPA診斷成立的基礎(chǔ)上進行詳細的分類，且需在臨床、影像及明確的病理檢查3個水平進行。PNFA的診斷標準如下：(1)核心癥狀(至少有一項滿足)：語法加工錯誤；言語躊躇、言語困難。(2)其他癥狀(至少有二項滿足)：復(fù)雜語句理解困難；單個詞理解力缺失；物體知識理解力貧乏。(3)影像學(xué)證據(jù)支持(在臨床診斷PNFA的基礎(chǔ)上，必須滿足下列至少一項)：1)MRI檢查結(jié)果顯示左半球后側(cè)額葉、島葉萎縮；2)SPECT 或 PET檢查結(jié)果顯示左半球后側(cè)額葉、島葉低灌注或低代謝。(4)病理學(xué)證據(jù)支持(在臨床診斷PNFA的基礎(chǔ)上必須滿足下列至少一項)：1)特異的神經(jīng)變性疾病組織病理學(xué)證據(jù)(例如FTLD-Tau、FTLD-TDP或AD型病理等)；2)出現(xiàn)已知病理類型的基因突變。

PNFA的主要臨床特點包括說話費力、語法混亂以及言語失用[6]。此外，語速變慢亦已被證實是PNFA的主要特點，PNFA患者的語速一般只有健康對照組的1/3，健康成人大概140個單詞/min，而PNFA患者約45個單詞/min，且PNFA患者在表達復(fù)雜的言語中存在較長停頓(>2 s)[7]。PNFA患者存在的語法功能障礙主要包括以下幾點；(1)語法構(gòu)造簡單化以致語法多樣性缺失，包含從句或被動語態(tài)的句子較少等，導(dǎo)致語句平均長度短縮；(2)語法理解障礙：患者無法根據(jù)長句子來選擇對應(yīng)的正確圖片[8]，無法根據(jù)一張圖將參考的單詞拼成完整的復(fù)雜句子[9]等。由于僅憑臨床特征無法明確診斷，而且每一種不同類型的PPA其病理及發(fā)展也各不相同，因此需借助目前的多種檢查手段獲取相應(yīng)的支持診斷依據(jù)。

首先，多種影像學(xué)檢查手段可為疾病的診斷提供依據(jù)。大量影像學(xué)證據(jù)表明PNFA的病灶主要集中于左側(cè)額葉，CT及結(jié)構(gòu)磁共振可見左側(cè)大腦半球額葉及外側(cè)裂周皮質(zhì)明顯萎縮[10]，發(fā)展至緘默即疾病末期，萎縮可波及基底節(jié)區(qū)[11]；在功能磁共振上可見相應(yīng)萎縮區(qū)域出現(xiàn)低灌注及低代謝[10]。PET-CT檢查結(jié)果多顯示不對稱性額、顳葉代謝減低。其次，神經(jīng)心理量表測試也是明確診斷的一項重要檢查。PNFA患者早期主要存在執(zhí)行及工作記憶障礙，但情景記憶能力并未受影響[7]。普通癡呆量表如MMSE，不能明確反映患者的言語功能(如語速)，因此需對該類可能患者進行更為精確的癡呆量表檢查，如劍橋行為量表CBI與認知行為改善量表ACE-R等。目前國內(nèi)沒有明確統(tǒng)一的關(guān)于漢語失語類型癡呆量表，需進一步總結(jié)歸納后制定統(tǒng)一標準。此外，研究表明PNFA患者腦脊液中Aβ42較SD及LPA患者增加，Tau及P-Tau減少[12-13]；神經(jīng)纖維蛋白輕鏈(神經(jīng)壞死及軸索丟失的標記物)在SD與bvFTD者中含量較PNFA明顯增加[14]。這些均有助于明確PPA分型。病理診斷可作為一項有力的輔助診斷依據(jù)，F(xiàn)TD的病理類型包括Tau、TDP43及非TDP43/Tau 3型，在散發(fā)性PNFA病例中，70%存在Tau免疫相關(guān)的組織病理特點[7]。然而，該類疾病目前并無特殊有效的治療方法，僅有某些個案報道提示糖皮質(zhì)激素藥物及結(jié)構(gòu)化閱讀訓(xùn)練對患者的語言功恢復(fù)可能有所幫助[15]。該病整體病程一般在9年左右，較阿爾茨海默病進展快[16]。

本例患者病程有1年余，臨床特點主要表現(xiàn)為說話費力，言語躊躇，語速在50個單詞/min，存在較長停頓間歇，但無明顯的語法錯誤、語法理解障礙，記憶力接近正常，不存在人格及行為的改變，且患者不存在其他內(nèi)科或非神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，腦MRI檢查可見左側(cè)額葉、顳葉較對側(cè)有明顯的萎縮，而海馬飽滿，無明顯萎縮，神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯陽性體征，可診斷為臨床早期PNFA。該病目前尚無特別有效的治療手段，患者可通過日常生活中的結(jié)構(gòu)化運動訓(xùn)練及口服營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化等基礎(chǔ)保護神經(jīng)藥物來對疾病的進程進行干預(yù)。通過神經(jīng)量表檢查、影像學(xué)檢查、腦脊液檢查等有利于該病的早期診斷，進而采取針對性的治療手段，以延緩乃至改善疾病的進展。作者研究團隊將對此患者進行長期跟蹤隨訪，以期增加對該病的臨床深入研究及探索。

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Progressivenon-fluentaphasia，astudyforaearlyclinicalChinesepatientandrelatedliteraturereview

DONGLingling,TANGShi,WANGYongxiang,DUYifeng*.

*DepartmentofNeurology,ShandongProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,JinanShandong,China

DU Yifeng, Email: neurology2014j@163.com

ObjectiveTo analyze the characteristics of the early clinical progressive non-fluent aphasia from the following aspects: clinical, neuroimaging, language and so on and enhance clinical staff ’s understanding of the above-mentioned neurodegenerative disorder.MethodsThe clinical, neuroimaging and laboratorial characteristics of one patient who was suffering the early clinical progressive non-fluent aphasia were reported. Meanwhile, the related literatures were reviewed generally.ResultsIn the early clinical stage of progressive non-fluent aphasia, the ability of oral expression was severely selectively damaged, which included the content of information, fluency of speaking and the expression of a series of words. However, the expression of repeating and naming as well as the listening comprehension and reading, writing ability were selectively reserved. Besides, the episodic and working memory were undamaged as well as the personality.ConclusionsIn the early clinical stage of Chinese progressive non-fluent aphasia patient, the major clinical feature is the selected damage of language expression; other high-level neural activity can be reserved.

primary progressive nonfluent aphasia; clinical feature; speech disorders; neuroimaging; diagnostic criteria

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.010

250000 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

杜怡峰，Email：neurology2014j@163.com

R741.04

A

1006-2963(2017)05-0353-04

2017-01-01)

(本文編輯：時秋寬)