豆玉超 張惠紅 王艷 張淼 田志巖 王盼 周玉穎

額顳葉變性的臨床及生物學(xué)標(biāo)記物特點(diǎn)

豆玉超 張惠紅 王艷 張淼 田志巖 王盼 周玉穎

目的探討額顳葉變性(FTLD)患者的臨床、影像以及生物學(xué)標(biāo)記物的特點(diǎn)。方法回顧性分析入組的43例FTLD患者的臨床資料，包括一般資料、臨床特點(diǎn)、行為-認(rèn)知量表評(píng)分〔如蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日?；顒?dòng)能力量表(ADL)、額葉行為量表(FBI)、神經(jīng)精神量表(NPI)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分〕、頭MRI、血APOEε4、尿液Alzheimer相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)以及FDG-PET檢查結(jié)果。結(jié)果FTLD患者早期主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙、行為去抑制；頭顱MRI檢查結(jié)果表現(xiàn)為單/雙側(cè)對(duì)稱(或)不對(duì)稱性額顳葉萎縮，可伴或不伴海馬萎縮；FDG-PET檢查結(jié)果顯示大腦半球前部對(duì)稱/不對(duì)稱性葡萄糖低代謝改變；FTLD患者APOEε4等位基因的表達(dá)頻率為15.12%，尿液AD7c-NTP平均值(3.23±1.78)ng/mL，高于正常值范圍(0～1.5 ng/mL)；P300波的潛伏期不同程度延長，波幅均降低。結(jié)論FTLD患者早期臨床表現(xiàn)以行為、執(zhí)行功能障礙多見，也可出現(xiàn)記憶障礙。行為-認(rèn)知量表和FDG-PET檢查可能有助于FTLD診斷。FTLD患者P300波的潛伏期和波幅也可出現(xiàn)變化，可能有助于發(fā)現(xiàn)患者記憶、推理功能障礙。FTLD患者也可以出現(xiàn)APOEε4等位基因表達(dá)以及尿AD7c-NTP表達(dá)的變化。

額顳癡呆；額顳葉退化；AD7c-NTP；載脂蛋白E類；事件相關(guān)電位，P300

額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)是一組以社會(huì)行為、人格改變和語言功能障礙為臨床特征，主要表現(xiàn)為額葉和(或)顳葉萎縮的臨床綜合征，是目前僅次于阿爾茨海默病(AD)和路易體癡呆的第3位導(dǎo)致癡呆的疾病，約占所有癡呆類型的20%[1]。目前國際上將FTLD主要分為行為變異型、語義型以及進(jìn)行性非流利性失語型，其中行為變異型最為常見[2]。有學(xué)者提出精神行為癥狀為FTLD患者的特征性表現(xiàn)，以行為異常、溝通能力及執(zhí)行能力下降為主要臨床癥狀的FTLD患者與其他類型癡呆的癥狀有重疊，易漏診、誤診。越來越多的研究顯示FTLD亦存在記憶障礙[3]。目前FTLD確切的病理生理機(jī)制還不清楚。本文回顧性分析43例FTLD患者的臨床及影像學(xué)等特點(diǎn)，以期為FTLD的早期診斷及鑒別診斷提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象收集2011-04—2015-11天津市環(huán)湖醫(yī)院癡呆診療中心就診的FTLD患者43例，其中男13例，女30例，年齡47～72歲，平均(64.72±6.44)歲。發(fā)病年齡45～72歲，平均(63.02±6.28)歲，就診時(shí)病程0.5～5年，中位數(shù)為2.0年，四分位數(shù)間距為2.0年。受教育年限2～15年，中位數(shù)為9.0年，四分位數(shù)間距為7.0年，體重指數(shù)(BMI)15～30 kg/m2，平均(23.42±3.13)kg/m2。有癡呆家族史8例(18.60%)，合并高血壓6例(13.95%)、糖尿病4例(9.30%)、冠心病5例(11.63%)、甲狀腺疾病和腦梗死各1例(2.33%)，有吸煙史者5例(11.63%)，飲酒史 3例(6.98%)。所有患者由至少2名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師診斷為很可能的FTLD患者，診斷符合1998年Neary等標(biāo)準(zhǔn)[4]、2011年修訂的FTLD診斷指南[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)各類神經(jīng)精神量表評(píng)估不配合者；(2)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(3)腫瘤史、腦外傷史、中毒史、癲癇病史等；(4)心、肝、肺、腎功能不全者；(5)精神病患者。

1.2方法

1.2.1一般資料收集：收集患者的年齡、性別、身高、體重、受教育程度、癡呆家族史、高血壓、糖尿病、心腦血管病、甲狀腺功能低下、吸煙及飲酒史等。

1.2.2神經(jīng)精神量表評(píng)估：由經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行量表評(píng)估。(1)應(yīng)用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能。(2)采用神經(jīng)精神量表(NPI)和額葉行為評(píng)估量表〔FBI，包括負(fù)項(xiàng)(陰性)行為分量表(FBI-A)和正項(xiàng)(陽性)行為分量表(FBI-B)〕評(píng)價(jià)神經(jīng)精神行為。(3)采用日?；顒?dòng)能力量表(ADL) 評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)能力。(4)采用漢密爾頓抑郁量表 (HAMD-21)評(píng)價(jià)情緒狀態(tài)。

1.2.3影像學(xué)檢查：對(duì)患者進(jìn)行頭顱MRI(Phi-lips Achieva 3.0 T超導(dǎo)型核磁共振儀)和PET(西門子CTI EXACT HR)檢查。FDG-PET影像結(jié)果使用NeuroQ軟件進(jìn)行處理，篩選出患者代謝減低明顯的腦區(qū)。

1.2.4ApoE基因型測定：于清晨空腹時(shí)取外周靜脈血5 mL，用常規(guī)酚-氯仿法提取基因組DNA，采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性方法(PCR-RFLP)分析ApoE基因型。

1.2.5尿Alzheimer相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)含量測定：留清晨中段合格尿標(biāo)本，以1700g離心5 min，保存于-20℃待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自廣州漢光公司)，利用酶標(biāo)儀(德國Analytik Jena AG)測定450 nm處吸光度值，計(jì)算尿AD7c-NTP濃度。每組標(biāo)本重復(fù)測定3次取均值。

1.2.6事件相關(guān)電位P300檢測：采用Keypoint型肌電誘發(fā)電位儀，按國際10/20系統(tǒng)方法安放電極，受試者接受雙耳短音刺激，記錄P300波潛伏期與波幅。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)輸入SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立數(shù)據(jù)庫，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比(%)或率(%)表示，呈正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)主要臨床表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙(32例，74.42%)、行為去抑制(29例，67.44%)、淡漠或惰性(22例，51.16%)、同情心/同理心喪失(20例，46.51%)、記憶力下降(14例，32.56%)、口欲亢進(jìn)(9例，20.93%)、刻板或儀式化行為(3例，6.98%)、語言障礙(1例2.33%)。24例(55.81%)患者隨病情進(jìn)展出現(xiàn)一系列非特異性癥狀，包括失眠(23例)、焦慮(5例)、幻覺(3例)、妄想(2例)等。

2.2神經(jīng)心理量表評(píng)定

2.2.1認(rèn)知功能：43例FTLD患者M(jìn)MSE評(píng)分6～28分，中位數(shù)為18.00分，四分位數(shù)間距為14.00分；MoCA評(píng)分1～27分，中位數(shù)為12.00分，四分位數(shù)間距為11.00分，亞項(xiàng)分析表明FTLD患者在執(zhí)行功能、語言、注意力、抽象能力和延遲回憶等方面分值明顯降低，定向力分值降低則不明顯(表1)。

2.2.2神經(jīng)精神行為：43例FTLD患者NPI評(píng)分0～79分，中位數(shù)為23.00分，四分位數(shù)間距為33.00分，患者出現(xiàn)精神行為異常最多者為情感淡漠(62.79%)，其次為易激惹(58.14%)、激越(55.81%)，而情緒高漲/欣快感最少(16.28%)(表2)?；颊逨BI評(píng)分為0～46分，中位數(shù)為17.00分，四分位數(shù)間距為15.00分，其中FBI-A評(píng)分0～21分，中位數(shù)為9.00分，四分位數(shù)間距為9.00分，F(xiàn)BI-B評(píng)分0～19分，中位數(shù)為8.00分，四分位數(shù)間距為6.00分。HAMD評(píng)分為0～19分，中位數(shù)為5.00分，四分位數(shù)間距為7.00分。ADL評(píng)分為20～45分，中位數(shù)為27.00分，四分位數(shù)間距為12.00分。

表1 FTLD患者M(jìn)oCA各亞項(xiàng)評(píng)分結(jié)果(n=43)

注：FTLD：額顳葉變性，表2～3、圖1～2同；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

表2 FTLD患者NPI各亞項(xiàng)評(píng)分及陽性患者例數(shù)(n=43)

注：NPI：神經(jīng)精神量表；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

2.3影像學(xué)檢查MRI表現(xiàn)為單/雙側(cè)額葉和/或顳葉萎縮(圖1)，其中對(duì)稱性萎縮20例(46.51%)，

不對(duì)稱性萎縮23例(53.49%，其中左側(cè)大腦半球萎縮15例，右側(cè)大腦半球萎縮8例)。8例(18.60%)患者伴有不同程度海馬萎縮(圖1)。6例患者行FDG-PET檢查，表現(xiàn)為對(duì)稱/非對(duì)稱性額葉和(或)顳葉為主的低代謝，4例為不對(duì)稱性(均為左側(cè)顯著)，并伴有皮質(zhì)下核團(tuán)(杏仁核、海馬、尾狀核、紋狀體、豆?fàn)詈思跋虑鹉X等)低代謝，行Neuro Q軟件分析后篩選出5個(gè)最低代謝區(qū)(表3，圖2)。

圖1 某例FTLD患者頭顱MRI軸位T1WI相顯示雙側(cè)額顳葉對(duì)稱性萎縮(A)，冠狀位顯示雙側(cè)顳葉、海馬萎縮(B)

2.4尿液AD7c-NTP水平及APOE基因型分析43例FTLD患者尿液AD7c-NTP水平為0.51～4.71 ng/mL，平均(3.23±1.78)ng/mL，21例(48.84%)患者尿液AD7c-NTP水平高于正常值(0～1.5 ng/mL)。43例患者APOE基因型分布，ε3/3基因型24例(55.81%)，ε3/4基因型11例(25.58%)，ε2/3基因型7例(16.28%)，ε4/4基因型1例(2.33%)，APOEε4等位基因的表達(dá)頻率15.12%。

2.5神經(jīng)電生理檢查22例FTLD患者行事件相關(guān)電位P300檢查，結(jié)果顯示Pz引導(dǎo)點(diǎn)的潛伏期為(397.09±45.6)ms ，波幅為(-3.90±12.3)μV，Cz引導(dǎo)點(diǎn)的潛伏期為(395.87±47.18)ms，波幅為(-4.78±16.09)μV，潛伏期均有不同程度延長，波幅降低。

表3 FTLD患者FDG-PET檢查顯示前5個(gè)代謝減低區(qū)

3 討論

額顳葉癡呆是以額葉和(或)顳葉進(jìn)行性萎縮為病理學(xué)特征，以進(jìn)行性精神行為異常和語言功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，是早發(fā)性癡呆的首要病因[1-2]。國外報(bào)道FTLD好發(fā)于45～65歲的中老年人[6]。該研究43例患者發(fā)病平均年齡為(63.02±6.28)歲，起病隱襲，就診時(shí)平均病程為(2.32±1.21)年。通過對(duì)43例FTLD患者進(jìn)行行為-認(rèn)知量表評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)情感淡漠、激越、異常運(yùn)動(dòng)行為、幻覺、易激惹和脫抑制等精神行為障礙，在執(zhí)行功能、語言、注意力、延遲回憶及計(jì)算力等方面能力也有所降低，但定向力降低則不明顯。國外學(xué)者通過對(duì)FTLD 和AD的對(duì)比研究提出，F(xiàn)TLD患者主要表現(xiàn)為額葉的執(zhí)行功能障礙，而記憶力和定向力好于AD患者[7-8]。

AD7c-NTP屬于神經(jīng)絲蛋白(NTP)家族，當(dāng)神經(jīng)元退行性變時(shí)AD7c-NTP表達(dá)增加，并可通過血-腦脊液屏障進(jìn)入外周血，隨病情發(fā)展，外周血中其水平升高后經(jīng)尿液排出，研究認(rèn)為尿AD7c-NTP水平升高與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。王艷等[10]報(bào)道AD患者尿液AD7c-NTP表達(dá)水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，且FTLD患者亦存在尿液AD7c-NTP表達(dá)升高。該研究結(jié)果顯示，21例FTLD患者尿AD7c-NTP水平有不同程度升高，提示尿液AD7c-NTP表達(dá)變化可能有助于FTLD的診斷。

既往研究結(jié)果顯示ApoEε4等位基因和FTLD的發(fā)病有相關(guān)性。Fabre等[11]研究表明，與對(duì)照組相比，在FTLD患者中ApoEε4基因型頻率升高。ApoE基因型不僅影響FTLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)而且攜帶 ApoEε4等位基因與較差的臨床預(yù)后有關(guān)，建議將ApoE基因視為 FTLD 發(fā)病的一個(gè)疾病修飾因子[12]。本研究結(jié)果顯示FTLD患者APOEε4等位基因表達(dá)頻率為15.12%，提示ApoE基因變異可能是 FTLD 發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。

FTLD典型MRI表現(xiàn)為前腦(額顳葉)萎縮明顯，晚期可累及基底節(jié)[13]，但頭顱MRI表現(xiàn)正常不能排除FTLD診斷，因疾病早期MRI變化可不明顯。本組患者M(jìn)RI表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)額葉和/或顳葉對(duì)稱性或非對(duì)稱性萎縮為主，8例(16.3%)患者尚伴有不同程度海馬萎縮，提示存在海馬萎縮不能簡單診斷為AD。18F-FDG-PET顯示額葉、顳葉低灌注或低代謝是FTLD特征性改變[14]。本組6例患者行FDG-PET檢查，表現(xiàn)為對(duì)稱或非對(duì)稱性的額葉、前顳葉和前扣帶回葡萄糖低代謝改變，符合FTLD的影像學(xué)特點(diǎn)。

事件相關(guān)電位P300來源于頂葉深部邊緣系統(tǒng)的海馬結(jié)構(gòu)的認(rèn)知電位，是檢測感知、印象、記憶、推理等心理活動(dòng)的電生理指標(biāo)。Chen等[15]對(duì)AD及FTLD患者事件相關(guān)電位研究發(fā)現(xiàn)，AD患者與對(duì)照組相比P300波潛伏期明顯延長，而FTLD患者P300潛伏期較對(duì)照組亦明顯延長，且波幅較對(duì)照組降低，表明P300對(duì)AD和FTLD的診斷具有重要價(jià)值。本研究檢測了22例FTLD患者的P300，結(jié)果顯示各引導(dǎo)點(diǎn)的P300波潛伏期不同程度延長，波幅降低，提示FTLD患者的記憶、理解、推理等方面存在功能障礙。P300不但可以為AD提供客觀的指標(biāo), 對(duì)于FTLD認(rèn)知損害的早期診斷、鑒別、療效觀察可能亦具有重要的實(shí)用價(jià)值。

綜上所述，該研究結(jié)果顯示FTLD患者早期臨床表現(xiàn)以行為、執(zhí)行功能障礙為多見，行為-認(rèn)知量表結(jié)合FDG-PET檢查可能有助于FTLD診斷； FTLD患者P300波的潛伏期和波幅也可出現(xiàn)變化，可能有助于發(fā)現(xiàn)患者記憶、推理功能障礙。FTLD患者也可以出現(xiàn)APOEε4等位基因的表達(dá)以及尿AD7c-NTP的水平變化。由于本研究所選FTLD患者的診斷是基于臨床表現(xiàn)、成套量表及影像學(xué)檢查，僅能診斷為“很可能”的FTLD，暫無病理學(xué)依據(jù)，因此，有關(guān)尿AD7c-NTP水平、血ApoEε4等位基因等生物標(biāo)志物與FTLD的確切關(guān)系尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

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Clinicalandbiologicalmarkers’profilesoffrontotemporallobardegeneration

DOUYuchao，ZHANGHuihong，WANGYan，ZHANGMiao，TIANZhiyan，WANGPan，ZHOUYuying*.

*DepartmentofNeurology，TianjinHuanhuHospital，Tianjin300053，China

ZHOU Yuying，Email：qiying789@sina.cn

ObjectiveTo describe the clinical, neuroimaging and biological markers’ profiles of frontotemporal lobar degeneration (FTLD).MethodsForty-three patients with FTLD were retrospectively evaluated by the clinical data, including general data, clinical features, neuropsychological scale scores, APOEε4, AD7c-NTP, MRI and PET-CT.ResultsThe main manifestations of early stage were executive function deficits and behavioral disinhibition. MRI revealed symmetrical or asymmetrical atrophy of the frontal and/or temporal lobes, and the atrophy of hippocampus was also demonstrated. FDG-PET showed symmetrical or asymmetrical glucose metabolism decrease in the anterior hemisphere. The APOEε4 frequency was 15.12%, the urine AD7c-NTP level was (3.23±1.78) ng/ml, which was higher than the normal range. P300period in FTLD patients showed different degrees of latency extension and amplitude decrease.ConclusionsThe early symptoms of FTLD patients are mostly behavioral disinhibition and executive function deficits, memory disorders can also appear. Cognitive behavioral scales and FDG-PET examination maybe helpful for FTLD diagnosis. The incubation and amplitude of P300wave can also change in FTLD patients, which may help to identify patients with memory dysfunction. Patients with FTLD can express APOEε4 allele and also had higher AD7c-NTP in urine.

frontotemporal dementia; frontotemporal lobar degeneration; AD7c-NTP; apolipoproteins E; event-related potentials, P300

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.007

天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目(13ZCZDSY01600)；天津市衛(wèi)生局科技攻關(guān)項(xiàng)目(13KG121)

300053天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

周玉穎，Email：qiyin9789@sina.cn

R 742.8+9

A

1006-2963(2017)05-0339-05

2017-03-31)

(本文編輯：時(shí)秋寬)