季春燕

·論 著·

派特靈治療宮頸持續(xù)人乳頭瘤病毒感染的臨床研究

季春燕

目的研究派特靈治療宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)感染的療效。方法回顧性分析2015年1月至2016年12月在鎮(zhèn)江派特生物技術(shù)應(yīng)用指導(dǎo)中心治療的100例宮頸HPV持續(xù)感染患者資料，根據(jù)治療后3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)查結(jié)果，分為慢性炎/宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)Ⅰ組56例、CINⅡ-Ⅲ組15例、全子宮切除術(shù)后組8例和尖銳濕疣組21例，探討派特靈治療HPV感染的療效及安全性。結(jié)果治療后3個(gè)月復(fù)查，73例治愈，治愈率為73%；治療后6個(gè)月復(fù)查，86例治愈，治愈率為86%，另有8例好轉(zhuǎn)，治療有效率為94%。其中，全子宮切除術(shù)后組治療有效率(87.50%)低于慢性炎/CINⅠ組(92.86%)、CINⅡ-Ⅲ組(93.33%)和尖銳濕疣組(100.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論派特靈能有效抑制和清除HPV病毒，縮短HPV感染持續(xù)時(shí)間，對(duì)宮頸病變術(shù)后HPV持續(xù)感染亦有良好的療效，對(duì)尖銳濕疣治療效果明顯。

人乳頭瘤病毒；派特靈；療效

宮頸癌主要由高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染所致[1]。HPV持續(xù)感染與高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN))Ⅱ-Ⅲ密切相關(guān)[2]。如何安全有效地清除高危型HPV，阻斷其持續(xù)感染，降低宮頸手術(shù)后CIN復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。本研究通過(guò)回顧分析2015年1月至2016年12月在鎮(zhèn)江派特生物技術(shù)應(yīng)用指導(dǎo)中心治療的100例患者治療效果，探討派特靈治療HPV感染的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 100例患者年齡17～70歲，平均(39.30±9.92)歲。均存在HPV感染，并已接受干擾素治療6～12個(gè)月不等，仍持續(xù)陽(yáng)性。

1.2研究方法 根據(jù)病情，將100例患者分為：①HPV感染，外陰、陰道及宮頸無(wú)明顯病灶，宮頸活檢診斷慢性宮頸炎或輕度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅠ級(jí))(慢性炎/CINⅠ組56例)；②宮頸活檢診斷中-重度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅡ-Ⅲ級(jí))，行LEEP刀宮頸錐形切除術(shù)后復(fù)查HPV陽(yáng)性者(CINⅡ-Ⅲ組15例)；③因?qū)m頸病變行全子宮切除術(shù)，術(shù)后復(fù)查HPV持續(xù)陽(yáng)性者(全子宮切除術(shù)后組8例)；④HPV感染，外陰、陰道有尖銳濕疣者(尖銳濕疣組21例)。每名受試者詳細(xì)交代病情及可選擇的替代治療方案，遵從自愿原則，給予派特靈局部上藥。治療3、6個(gè)月后再次進(jìn)行細(xì)胞學(xué)及HPV分型檢測(cè)。如有異常進(jìn)一步行組織病理學(xué)檢查。

1.3檢測(cè)方法

1.3.1HPV檢測(cè) 將宮頸刷置入宮頸口，單方向旋轉(zhuǎn)4～5周，將宮頸刷頭部放入洗脫管中，沿刷柄折痕處折斷，旋緊洗脫管蓋，做好樣本標(biāo)識(shí)后送中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。采用PCR-反向點(diǎn)雜交法，采用亞能生物技術(shù)(深圳)有限公司提供的HPV分型(共23型，包括17種高危型：HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82；6種低危型：HPV6, 11, 42, 43, 81, 83)檢測(cè)試劑盒。結(jié)果判斷：根據(jù)膜條上藍(lán)色斑點(diǎn)顯現(xiàn)的位置，讀取相應(yīng)位置上標(biāo)注的基因型信息。

1.3.2宮頸細(xì)胞學(xué)檢查 采用新柏氏?TCT?細(xì)胞學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)(Thinprep Pap Test, TCT)試劑盒。將細(xì)胞采集器插入子宮頸管內(nèi)并單方向圍繞子宮頸旋轉(zhuǎn)5周，隨后將細(xì)胞采集器置入裝有ThinPrep細(xì)胞保存液的小瓶中，采用ThinPrep2000系統(tǒng)對(duì)保存液中的標(biāo)本進(jìn)行程序化處理，做成直徑為2 cm的薄層細(xì)胞涂片，并用95%的乙醇進(jìn)行固定，用巴氏進(jìn)行染色。細(xì)胞學(xué)診斷分級(jí)采用TBS (the Bethesda system) 分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行。1.3.3陰道鏡下宮頸組織的活檢 TCT提示異?；騂PV陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡檢查，在陰道鏡的觀察下對(duì)上皮及血管進(jìn)行觀察，并在涂抹3%的醋酸之后的3 min對(duì)上皮血管進(jìn)行觀察，在陰道鏡圖像出現(xiàn)異常區(qū)及碘實(shí)驗(yàn)顯示陰性區(qū)進(jìn)行多點(diǎn)取活檢，若是正常的轉(zhuǎn)化區(qū)，則在轉(zhuǎn)化區(qū)3、6、9、12點(diǎn)分別取活檢。

1.4上藥方法 派特靈(中國(guó)科學(xué)院北京派特博恩生物技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn))，無(wú)菌帶尾線的棉球(直徑2～2.5 cm)，無(wú)菌紗布條(長(zhǎng)20 cm，寬2 cm)，探針1支。患者月經(jīng)干凈后第4天開始使用派特靈宮頸局部上藥：使用1～2 mL派特靈稀釋1∶50(蒸餾水)清潔外陰，清理陰道分泌物后，使用派特靈原液3 mL，置于帶尾線的無(wú)菌棉球上，宮頸局部上藥。每天1次，每次3 h后取出。連續(xù)用藥3 d，停4 d，7 d為一個(gè)療程，共5個(gè)療程，用藥15次?；颊呓?jīng)期停藥，治療過(guò)程中應(yīng)避免性生活，治療后至復(fù)查前期間，性生活使用避孕套。

1.5療效判定 HPV轉(zhuǎn)陰、疣體消失為治愈；混合感染者至少1個(gè)亞型轉(zhuǎn)陰或疣體縮小30%以上者為好轉(zhuǎn)；治愈+好轉(zhuǎn)=治療有效。HPV全部未轉(zhuǎn)陰、出現(xiàn)新的HPV亞型感染、疣體縮小<30%或有新生疣體，為治療無(wú)效。

1.6不良反應(yīng) 觀察記錄患者自覺(jué)癥狀、疼痛感及患處滲血與否。

2 結(jié) 果

2.1用藥前一般情況比較 慢性炎/CINⅠ組、CINⅡ-Ⅲ組、全子宮切除術(shù)后組和尖銳濕疣組的年齡分別為(37.72±8.76)歲、(43.63±4.28)歲、(55.25±4.38)歲和(36.08±10.11)歲。全子宮切除術(shù)后組與另外3組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，慢性炎/CINⅠ組、CINⅡ-Ⅲ組與尖銳濕疣組的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組感染的亞型亦不完全相同，最常見HPV亞型分別為52、16、58、11。有21例存在2種及2種以上亞型感染，占21%。

2.2療效分析 所有患者治療后3個(gè)月復(fù)查，73例治愈，治愈率為73%；治療后6個(gè)月復(fù)查，86例治愈，治愈率為86%，另有8例好轉(zhuǎn)，治療有效率為92%。其中，全子宮切除術(shù)后組治療有效率低于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。治療無(wú)效的6例患者，均存在治療期間不能配合上藥、有無(wú)保護(hù)性生活等行為。慢性炎/CINⅠ組4例治療無(wú)效(1例出現(xiàn)新的亞型感染，3例HPV未轉(zhuǎn)陰)，復(fù)查TCT均未見惡性病變細(xì)胞；CINⅡ-Ⅲ組1例治療無(wú)效，HPV未轉(zhuǎn)陰，宮頸活檢診斷宮頸慢性炎；全子宮切除術(shù)后組1例治療無(wú)效，無(wú)新發(fā)病灶，陰道脫落細(xì)胞檢測(cè)未見明顯異常。

2.3不良反應(yīng) 治療期間，4例有灼熱感，7例存在自覺(jué)不適、疼痛、局部有滲血，未作處理，停藥3～5 d癥狀消失。

表1宮頸HPV持續(xù)感染患者派特靈治療后3個(gè)月及6個(gè)月復(fù)查結(jié)果評(píng)價(jià)

組別n3個(gè)月后復(fù)查(n)6個(gè)月后復(fù)查(n)治愈好轉(zhuǎn)治愈好轉(zhuǎn)治療有效率(%)慢性炎/CINⅠ組564374849286?CINⅡ?Ⅲ組151131319333?全子宮切除術(shù)后組861708750尖銳濕疣組2113618310000?與全子宮切除術(shù)后組比較，?P<005

3 討 論

3.1人乳頭瘤病毒與宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌 宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)相對(duì)緩慢的過(guò)程，經(jīng)歷從正常宮頸到宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)，并有CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ的漸進(jìn)性，持續(xù)的高水平HPV負(fù)荷促進(jìn)這種進(jìn)展[3]。雖然多數(shù)HPV感染能自行消退[4]，但仍有少部分HPV持續(xù)感染者進(jìn)展為宮頸癌。有研究表明TCT聯(lián)合HPV DNA檢測(cè)在宮頸病變篩查中更具有實(shí)用價(jià)值，對(duì)提示宮頸上皮細(xì)胞癌變傾向，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防、治療早期宮頸癌有較大意義[5]。目前HPV持續(xù)感染一般定義為在既往未感染過(guò)相關(guān)HPV亞型的女性中，在6～12個(gè)月的間隔時(shí)間內(nèi)連續(xù)2次以上隨訪時(shí)采集的宮頸陰道部標(biāo)本中檢測(cè)到相同亞型的HPV[6]。如何安全有效抗HPV治療，尤其是治療持續(xù)性HPV感染，是宮頸癌防治的研究熱點(diǎn)。

3.2派特靈與人乳頭瘤病毒 派特靈以白花蛇舌草、大青葉、蛇床子、鴉膽子等藥物為主要成分，通過(guò)細(xì)胞毒性作用抑制瘤體細(xì)胞增殖、引起瘤體壞死脫落，以及個(gè)別藥物(鴉膽子油)有剝脫作用，能增強(qiáng)對(duì)瘤體的破壞，在破壞細(xì)胞的同時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)生存的HPV病原體亦起到清除和抑制增殖的作用。其中鴉膽子油含有多種生物堿類、苦味素及油酸等，其作用對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性破壞癌細(xì)胞膜和線粒體等膜性系統(tǒng)，使癌細(xì)胞發(fā)生退行性變與壞死[7]。

HPV持續(xù)感染患者往往伴有恐懼焦慮緊張不安的情緒，即使如本研究中的慢性炎/CINⅠ組患者，尚未有宮頸癌前病變，亦承受著較大的精神壓力，迫切需要臨床給予有效處理。本文研究對(duì)象先期給予干擾素治療6～12個(gè)月不等，HPV持續(xù)陽(yáng)性，改用派特靈治療后，盡管感染亞型存在差異，病變程度亦不盡相同，均取得了較高的治愈率，表明即使干擾素治療效果不佳，仍可選擇派特靈治療清除HPV。有研究在應(yīng)用派特靈同時(shí)輔以心理治療，也取得了理想的療效[8]。

派特靈能有效抑制和清除高危型HPV病毒，縮短HPV感染持續(xù)時(shí)間；對(duì)CINⅠ級(jí)、Ⅱ級(jí)亦有顯著的治療效果[7, 9]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床上高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅡ、Ⅲ)患者接受LEEP刀宮頸錐形切除術(shù)后仍有部分HPV感染持續(xù)陽(yáng)性。派特靈可作為術(shù)后補(bǔ)充治療，降低宮頸病變復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

宮頸病變患者實(shí)施子宮切除術(shù)后，HPV感染可能持續(xù)存在，故對(duì)子宮切除術(shù)后高危HPV感染患者仍應(yīng)積極治療。已有研究發(fā)現(xiàn)派特靈聯(lián)合辛復(fù)寧治療子宮切除后高危人乳頭瘤病毒感染療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用辛復(fù)寧治療[10-11]。本研究則發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用派特靈治療全子宮切除術(shù)后HPV持續(xù)感染者，效果顯著，達(dá)87.50%。但因本組病例較少，尚需積累更多的臨床數(shù)據(jù)。

派特靈或單獨(dú)使用[12-13]，或聯(lián)合干擾素[14]、卡介菌多糖核酸[15]等，或結(jié)合電灼治療[16]，對(duì)尖銳濕疣有顯著的治療及預(yù)防作用。本研究亦發(fā)現(xiàn)派特靈對(duì)尖銳濕疣治療效果明顯。本組研究發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月后復(fù)查較治療3個(gè)月后治療有效率有所升高，說(shuō)明其療效有一定的持續(xù)性。

有研究表明，細(xì)胞學(xué)檢查及高危型HPV負(fù)荷量是HPV清除及病變進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，年齡、生育史、夫妻狀態(tài)亦可預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展[17]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，慢性炎/CINⅠ組與CINⅡ-Ⅲ組患者治療后6個(gè)月復(fù)查治愈率無(wú)明顯差別，分別為85.71%(48/56)、86.67%(13/15)，但治療后3個(gè)月復(fù)查時(shí)，慢性炎/CINⅠ組治愈率略高于CINⅡ-Ⅲ組，分別為76.79%(43/56)、73.33%(11/15)，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待擴(kuò)大標(biāo)本數(shù)進(jìn)一步證實(shí)。治療無(wú)效患者皆為已婚育女性，存在依從性差、治療期間仍有性生活等問(wèn)題。

派特靈為HPV持續(xù)感染提供了新的治療方法，但對(duì)治療后未能轉(zhuǎn)陰、治療無(wú)效的患者延長(zhǎng)治療時(shí)間是否能提高治愈率尚沒(méi)有確切數(shù)據(jù)。派特靈的遠(yuǎn)期療效需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究。

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TheclinicalobservationofPaitelingontreatmentofcervicalHPVinfection

JI Chun-yan

(Department of Gynecology，Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212001，Jiangsu, China)

AbstractObjectiveTo evaluate the treatment efficacy of Paiteling on cervical human papilloma virus infection.MethodsA retrospective analysis of 100 patients with persistent cervical HPV infection get TCT and HPV test 3 months and 6 months after Paiteling treatment in Paiteling Center between Jan.2015 and Dec.2016. 100 patients were divided into chronic inflammation/CINⅠgroup (56 cases), CINⅡ-Ⅲ group (15 cases)，post-hysterectomy group (8 cases) and condyloma acuminatum group (21 cases).Results3 months after the treatment, 73 cases (73%) turned to HPV negative; 6 months after treatment, 84 cases (84%) turned to HPV negative, and another 8 cases of mixed improved with an effective rate of 94%. The effective rate was lower in post-hysterectomy group (87.50%) than chronic inflammation/CINⅠgroup (92.86%), CINⅡ-Ⅲ group (93.33%) and condyloma acuminatum group (100.00%)，and there was statistically significant difference (P<0.05).ConclusionPaiteling can effectively inhibit and remove HPV virus, shorten the duration, and also has good curative effect on persistent HPV infection of cervical lesions after surgery as well as obvious therapeutic effect on condyloma acuminatum.

Human papilloma virus; Paiteling; Clinical effect

R737.33

A

1672-271X(2017)05-0492-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.05.011

2017-07-15;

2017-08-17)

(本文編輯：葉華珍; 英文編輯：王建東)

212001 鎮(zhèn)江，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院婦科

季春燕.派特靈治療宮頸持續(xù)人乳頭瘤病毒感染的臨床研究[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2017,19(5):492-495.