伍玉南 張 冬 張 濤 孫克偉△

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病研究所 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (湖南 長沙， 410208)

基于文獻(xiàn)回顧性研究中藥藥物性肝損傷

伍玉南1張 冬2張 濤1孫克偉1△

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病研究所 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (湖南 長沙， 410208)

目的：為了解導(dǎo)致肝損傷的中藥種類，筆者檢索了與中草藥相關(guān)的文獻(xiàn)并進(jìn)行分析，為臨床用藥提供依據(jù)。方法以“中藥”“中草藥”“中成藥”“中藥制劑”“藥物性肝損傷”、“肝毒性”為主題詞進(jìn)行檢索1990—2015年間國內(nèi)數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，并系統(tǒng)分析。結(jié)果從1990年至2015年間中藥致肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道呈逐年增加趨勢。常見的致肝損傷的單味中藥為何首烏、土三七、雷公藤；中成藥為消核片，壯骨關(guān)節(jié)丸、首烏片等?；颊卟捎么祟愃幍幕A(chǔ)疾病以皮膚病、骨關(guān)節(jié)病、消化系統(tǒng)疾病為最多見。結(jié)論某些中藥可導(dǎo)致藥物性肝損傷，臨床用藥需認(rèn)真辨證按藥典規(guī)定劑量規(guī)范處方用藥，并提示患者定期做肝功能檢查。

中藥；中成藥；肝損害；藥物性肝損傷

Abstract: In order to understand the types of traditional Chinese medicine that cause liver injury, the author searched the literatures related to Chinese herbal medicine to provide the basis for clinical.Methods: The articles of drug-induced liver injury, traditional Chinese medicine and hepatotoxicity published in China during the 1990-2015 were reviewed.Results: It was found that the report about Chinese medicine induced liver injury had been kept increasing year by year.The herbs in treating skin disease, bone and joint diseases and digestive system diseases were the most common cause of liver damage. Common?herbal induced liver injury were Polygonum multiflorum,gymura segetum,tripterygium and the Chinese patent medicine,such as Xiaohe pian,Zhuanggu guanjie wan,Shouwupian and so on.Conclusion: Some traditional Chinese medicine could lead to drug-induced liver injury, so using the drugs in clinical need to be in accordance with the standard prescription drugs, and regularly recommend patients with liver function tests.

KeyWordsTraditional Chinese medicine; Chinese patent medicine; Liver damage;Drug-induced liver injury

中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)是指中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑導(dǎo)致的肝臟損傷。近年來，HILI報(bào)道呈明顯升高趨勢[1]。除了有毒的中藥導(dǎo)致肝損傷，一些傳統(tǒng)認(rèn)為比較安全的中藥及中成藥也被報(bào)道出現(xiàn)肝毒性。為了解導(dǎo)致肝損傷中藥種類，筆者通過檢索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫與中草藥相關(guān)的文獻(xiàn)，系統(tǒng)分析，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)為檢索數(shù)據(jù)庫，以“中草藥”、“中藥”、“中成藥” 、“中藥制劑”、“藥物性肝損傷”、“藥物性肝損害”、“肝毒性”、“肝小靜脈閉塞”等為主題詞進(jìn)行模糊檢索。檢索年限為1990-2015年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):所有關(guān)于中草藥肝損傷的文獻(xiàn)，類型為回顧性研究及病例報(bào)道；對HILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，采用目前國際或國內(nèi)通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)；文獻(xiàn)中包含 HILI 患者的流行病學(xué)資料：具體包含病例數(shù)，醫(yī)院所處地理位置及名稱、患者性別及具體的藥物或者藥物類型。排除標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；文獻(xiàn)信息提供不完整、不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤的；相同研究機(jī)構(gòu)在同一時(shí)間段的重復(fù)報(bào)道；綜述、評論、會議記錄、新聞等；文獻(xiàn)回顧性研究及特殊人群肝損傷。

1.3 檢索方法 整個(gè)檢索方法及流程 見圖1。

1.4 數(shù)據(jù)提取 所有納入文獻(xiàn)由兩名人員獨(dú)立提取，不一致的通過討論，統(tǒng)一意見。無法達(dá)成一致的求助專家。所有提取的數(shù)據(jù)用EXCEl表格記錄，包括文獻(xiàn)的基本信息、患者的信息及藥物的具體分類。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用excel2003版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過篩選，最后納入文獻(xiàn)185篇，來自全國22個(gè)省，4個(gè)直轄市、4個(gè)自治區(qū)172家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。包含2519例病例。其中男1123(45%)例，女1396(55%)例，男女比例為0.8∶1。只有2151例患者明確了原發(fā)疾病。185篇文獻(xiàn)中1990—1995年間4篇；1996—2000年間17篇；2001—2005年間25篇；2006—2010年間69篇；2011—2015(11月份)70篇。25年間發(fā)表HILI的文獻(xiàn)呈增長趨勢。

2.2 2151例中藥致肝損傷患者的基礎(chǔ)疾病 2151例患者皆因原發(fā)疾病用藥，其中以皮膚病、骨關(guān)節(jié)病、消化系統(tǒng)疾病為最多。見表1。

表1 2151患者的基礎(chǔ)疾病分析

2.3 185篇文獻(xiàn)中報(bào)道引起肝損傷的單味中藥 見表2。

185篇論文報(bào)道引起肝損傷的單味中藥有20味，其中以何首烏、土三七、雷公藤最常見。

表2 導(dǎo)致藥物性肝損傷的單味中藥

2.4 185篇文獻(xiàn)報(bào)道引起肝損傷的中成藥

文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致肝損傷的中成藥有105種，以消核片、壯骨關(guān)節(jié)丸、首烏片為最常見。105種中成藥中21種(20%)是皮膚疾病用藥，53種(50%)中成藥僅見1例報(bào)道，79種(75%)中成藥導(dǎo)致肝損傷的病例低于3例。見表3。

表3 導(dǎo)致藥物性肝損傷的中成藥

3 討論

肝臟是藥物代謝的重要場所。藥物性肝損傷是藥品最主要的不良反應(yīng)，是藥品撤出市場的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)10%的藥品不良反應(yīng)都是肝損傷[2〗。本文搜集的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2000-2010年10年間國內(nèi)發(fā)表的關(guān)于HILI的文章是過去10年的4.5倍，且近五年仍有增長的趨勢。這與藥物檢測機(jī)制的完善、診療水平的提高及對藥物不良反應(yīng)意識的增強(qiáng)密切相關(guān)。

從HILI患者性別來看，女性高于男性，兩者之間存在著差異。國外研究表明女性可能對HILI呈現(xiàn)出更高的易感性[3]。通過研究也發(fā)現(xiàn)，在HILI與原發(fā)疾病相關(guān)性中，乳腺疾病、婦科疾病、美容保健占13.4%，而這類人群主要以女性為主，同時(shí)也有研究報(bào)道藥物性肝損害誘導(dǎo)自身免疫性肝病幾乎均發(fā)生在女性[4]。

使用中草藥的人群基礎(chǔ)疾病主要為皮膚病，其中尤其以銀屑病為主，在文獻(xiàn)報(bào)道的導(dǎo)致肝損傷的中成藥中，20%的中成藥都是皮膚疾病用藥，主要包括消銀片、克銀丸、復(fù)方青黛丸等，而這三種藥物中都含有白鮮皮。常見的導(dǎo)致肝損傷的中成藥痔血膠囊只含有苦參和白鮮皮兩味藥，國外有多例單獨(dú)服用白鮮皮出現(xiàn)肝損傷的報(bào)道[5、6]。但白鮮皮肝損傷機(jī)制尚不明確。其次是骨關(guān)節(jié)疾病用藥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，常呈隱匿性、漸進(jìn)性的肝損害。國內(nèi)的研究表明，46.25%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)ALT升高[7]。骨關(guān)節(jié)疾病中最常使用的中藥是土三七，它具有活血止血之功效，但是土三七的肝損傷作用明確，含有的“吡咯烷生物堿”導(dǎo)致肝小靜脈閉塞癥，臨床上較少應(yīng)用。因此非處方因素、大劑量用藥、誤將“土三七”當(dāng)作“田三七”是土三七導(dǎo)致肝損傷的主要原因。

本研究結(jié)果表明導(dǎo)致肝損傷的中成藥種類達(dá)105種，但是50%的藥物僅見1例報(bào)道，可能與個(gè)人特異質(zhì)有關(guān)。引起肝損傷最多的中成藥是消核片，其肝損傷的機(jī)制不明確，超劑量、超療程、超適應(yīng)癥的使用增加了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。另外，消核片中甘草配海藻是中醫(yī)理論“十八反”強(qiáng)調(diào)的能產(chǎn)生相反作用的藥物，現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)兩者配伍使用在一定條件下會產(chǎn)生肝毒性[8]。

導(dǎo)致肝損傷最多的單味中藥是何首烏。何首烏是歷代醫(yī)家廣為推崇的補(bǔ)益藥之一,不僅在臨床廣泛使用，在民間也經(jīng)常被老百姓作為安全的補(bǔ)益藥品。其實(shí)，曾有古籍記載何首烏的毒性，《本草匯言》就曾記載何首烏有小毒,炮制后能明顯減輕肝毒性[9]。何首烏導(dǎo)致肝毒性除何首烏本身對肝臟的毒性外，非處方因素、超劑量使用及不正當(dāng)?shù)呐谥贫荚黾恿撕问诪醯母螕p傷風(fēng)險(xiǎn)。使用何首烏出現(xiàn)肝損傷的病例中僅有7%的患者是按醫(yī)生處方服用，33.3%者超劑量使用[10]。

通過對我國HILI相關(guān)文獻(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的導(dǎo)致肝損傷的中藥種類雖然多，但單味藥并不多，而且還與藥物的非醫(yī)源性使用、超劑量服用、自身的基礎(chǔ)疾病相關(guān)。中藥的使用不同于西藥，處方用藥因人而異，因證而異。中藥是一種動(dòng)植物藥材，從產(chǎn)地到藥品炮制及配伍、使用劑量都會影響藥效?；颊叩膫€(gè)體差異、醫(yī)生辯證用藥正確與否、中西藥聯(lián)用等因素都會影響肝損傷的機(jī)制。而對于肝損傷機(jī)制明確的中藥，臨床上應(yīng)按照藥典規(guī)定的劑量使用，服藥期間定期檢查肝功能。醫(yī)生要嚴(yán)格按照中醫(yī)理論辯證處方，合理配伍，盡量避免醫(yī)源性肝損傷的發(fā)生。

[1] Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL,etal.Practice Parameters Committee of the AmericanCollege of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol,2014,109(7):950-966.

[2] Friis H, Andreasen PB. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 1100 cases reported to the Danish committee on adverse drug reactionsbetween 1978 and 1987[J]. J Intern Med,1992, 232: 133-138.

[3] Eran Elinav, Galia Pinsker. Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity[J]. Journal of Hepatology, 2007,47(4):514-520.

[4] Ohmotyo K, Yamamoto S. Drug-induced liver injury associated with antinuclear antibodies[J]. Scand J Gastroenterol, 2002,37:1345-1346.

[5] Jang JS, Seo EG, Han C,etal. Four cases of toxic liver injury associated with Dictamnus dasycarpus[J]. Korean J Hepatol, 2008,14:206-212.

[6] Kang SH, Kim JI, Jeong KH,etal. Clinical characteristics of 159 cases of acute toxic hepatitis[J]. Korean J Hepatol, 2008,14:483-492.

[7] 竇春江,王晉平,馬文忠. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起肝損害的臨床分析[J]. 臨床內(nèi)科雜志,2005,22(1):55-56.

[8] 丁選勝,李歐,闞毓銘.海藻、甘草及其不同比例配伍后的水提取物的肝毒性研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2003,19(1):28.

[9] 宋海波.杜曉曦. 基于中醫(yī)藥古籍的何首烏安全性及風(fēng)險(xiǎn)因素分析[J] . 中國中藥雜志,2015,40(5):985-988.

[10] 孫震曉.張力. 何首烏及其制劑相關(guān)肝損害國內(nèi)文獻(xiàn)回顧與分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2010,12(1):26-29.

Analysisofdrug-inducedliverinjurybasedonliteratureretrospectivereview

WUYu-nan1,ZHANGDong2,ZHANGTao1,SUNKe-wei△etal.

1.DepartmentofGraduateSchool,HunanUniversityofChineseMedicine(ChangshaHunan, 410208)China

，2016-11-14 編輯：韋 怡)

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.01.005

國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)第二批科研專項(xiàng)課題(No.2015F01)；△通訊作者，E-mail:KeiWeisun505@163.com