王曉杰 鄭靜嫻 林 晶 陳 譽 郭增清*

（福建中醫(yī)藥大學 福建省腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014）

惡性實體瘤合并彌散性血管內(nèi)凝血的臨床治療探討

王曉杰 鄭靜嫻 林 晶 陳 譽 郭增清*

（福建中醫(yī)藥大學 福建省腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014）

目的探討多因素對惡性實體瘤合并彌散性血管內(nèi)凝血治療療效的影響。方法選取2006年9月至2016年9月間收治的167例惡性實體瘤合并彌散性血管內(nèi)凝血患者，對其進行病因治療，抗凝和（或）替代治療等對癥治療后，觀察臨床效果，并分析多因素對治療有效率的影響。結果167例DIC患者，以消化道腫瘤和肺癌較為多見。年齡≥60歲組的DIC患者治療有效率高于＜60歲組（52.0%VS 28.3%，P＜0.05）。合并感染的患者治療有效率低于不合并感染的患者，但差別無統(tǒng)計學意義（34.7% VS 44.9%，P＞0.05）。無瘤負荷DIC患者治療有效率明顯高于有瘤負荷DIC患者（82.9% VS 27.3%，P＜0.05）。在無瘤負荷組，抗凝治療和替代治療療效無明顯差異（P＞0.05）；在有瘤負荷組，抗凝組療效高于替代治療組（33.7% VS 6.5%，P＜0.05）。在DIC治療有效的患者中，有瘤負荷組接受＞6150 IU抗凝劑量所占比例明顯高于無瘤負荷組（61.1%VS24.1%，P＜0.05）。結論惡性實體瘤合并彌散性血管內(nèi)凝血轉(zhuǎn)歸受多因素影響。在治療原發(fā)病的同時，適量的抗凝治療是提高治療有效率的重要手段。

惡性實體瘤；彌散性血管內(nèi)凝血；臨床療效

彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是一種由多種基礎病變所致的臨床綜合征，以全身凝血系統(tǒng)的激活、纖溶系統(tǒng)的紊亂、纖維蛋白沉積及多器官內(nèi)微血栓形成等為特征，最終可出現(xiàn)廣泛出血和多器官功能衰竭。感染、腫瘤、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、嚴重肝病等是常見的病因，屬臨床重癥[1]。凝血障礙在惡性腫瘤中有較高的發(fā)生率，有文獻報道約50%惡性腫瘤患者和90%惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的患者顯示有凝血系統(tǒng)指標的異常[2]。這嚴重影響了患者的生存期，是惡性腫瘤第二大死亡原因[3]。DIC是惡性腫瘤凝血障礙的嚴重并發(fā)癥。臨床腫瘤科醫(yī)師大多因?qū)ζ湔J識不足，而喪失最佳治療時機[4]。本文對我院收治的167例確診惡性實體瘤合并DIC的病例進行回顧分析，研究不同原發(fā)部位、性別、年齡、有無瘤負荷、抗凝劑量等因素對DIC治療療效的影響，為臨床救治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料：本組167例為我院2006年9月至2016年9月收治的住院患者，所有患者均經(jīng)組織病理學診斷為惡性實體瘤腫瘤，均符合1999年10月，第七屆全國血栓與止血學術研討會提出DIC診斷標準。其中男102例，女65例，年齡21～84歲，中位年齡56歲。根據(jù)不同臨床特征，分為合并感染組（98例），無合并感染組（69例）；無瘤負荷組-外科實體瘤根治術后（35例），有瘤負荷組-晚期實體瘤（132例）。根據(jù)不同治療方案，分為替代治療組（41例）和抗凝治療組（126例）。分析不同分組之間有效率的差異。

1.2 治療方法：積極治療原發(fā)病，如感染患者盡早合理使用抗生素；手術患者及時防治術后并發(fā)癥；晚期腫瘤患者積極進行放、化療；器官功能損傷患者予以積極臟器保護；有活動性出血或需進行有創(chuàng)操作等高出血風險患者予以替代治療，如輸注血小板、新鮮冰凍血漿或普通冰凍血漿、冷沉淀及FIB等；部分DIC患者采用低分子肝素抗凝治療；其他對癥支持治療，如抗休克、改善缺氧、糾酸堿及維持水、電解質(zhì)平衡等根據(jù)實際需求給予。

1.3 療效判斷：參照《血液病診斷及療效標準》[5]。痊愈：引起DIC的基礎疾病治愈或病情轉(zhuǎn)為穩(wěn)定；DIC癥狀解除、體征恢復至正?；駾IC前狀態(tài)；實驗室指標如PT、APTT、FIB、D-D及PLT等恢復至正?；駾IC前水平。顯效：以上三方面內(nèi)容有兩方面符合要求。無效：DIC癥狀、體征和實驗室指標無好轉(zhuǎn)或病情惡化、死亡。有效=痊愈+顯效。

1.4 統(tǒng)計學處理：采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件。計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗，n＜40或T＜1時采用Fisher確切概率法。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線來評估血D二聚體對抗凝治療的預后價值，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 DIC患者基礎病的構成：本組資料顯示，惡性實體瘤腫瘤合并DIC的基礎病以消化系統(tǒng)腫瘤較為多見，共111例，占66.5%；其中胃癌60例，占35.9%，結直腸癌26例，占15.6%。非消化系統(tǒng)腫瘤共56例，占33.5%；其中肺癌23例，占13.8%。見表1。

表1 患者基礎病構成比（%）

2.2 不同分組間DIC患者治療有效率的差別：在本組資料中，年齡≥60歲患者組的DIC患者（n=75）治療有效率高于＜60歲組（n=92）（52.00% VS 28.3%，P＜0.05）；不同性別男（n=102）女（n=65）分組的DIC患者治療有效率差別無統(tǒng)計學意義（39.2% VS 38.5%，P＞0.05）；無瘤負荷組（n=35）治療有效率明顯高于有瘤負荷組（n=132）（82.9% VS 27.3%，P＜0.05）；合并感染組（n=98）治療有效率低于不合并感染組（n=69）（34.7% VS44.9 %，P＞0.05），差別無統(tǒng)計學意義；見表2。

表2 惡性腫瘤伴發(fā)DIC不同分組治療的有效率比較

2.3 不同治療方案與治療有效率的關系：根據(jù)不同治療方案，將分析167例DIC患者分為替代治療組和抗凝組。在抗凝組中根據(jù)每日使用低分子肝素的最大劑量，再分為＞6150 IU/d組和≤6150 IU/d組。在無瘤負荷的患者中，替代治療組、≤6150 IU/d組、＞6150 IU/d組治療有效率分別為60.0%、94.1%、87.5%（P＞0.05）。在有瘤負荷的患者中，替代治療組、≤6150 IU/d組、＞6150 IU/d組治療有效率分別為6.5%、23.5%、44.0%（P＜0.05）；抗凝組的治療有效率高于替代治療組（33.7%% VS 6.5%，P＜0.05）；但在＞6150 IU/d組和≤6150 IU/d組之間，治療有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.0125）。進一步亞組分析顯示，在DIC治療有效的患者中，有瘤負荷的患者接受＞6150 IU抗凝劑量所占比例（61.1%）明顯高于無瘤負荷患者（24.1%），二者有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。見表3。

表3 不同治療方案分組治療有效率比較

2.4 D-二聚體在DIC患者治療中的變化：從ROC曲線可以看出，D-二聚體水平預測抗凝治療療效的ROC曲線下面積為0.892，當D二聚體為4.62ng/mL時，預測治療有效的敏感性、特異性較高，分別為88.5%、88.4%。見圖1。

圖1 ROC曲線

3 討 論

不同原發(fā)部位的惡性實體瘤腫瘤，DIC的發(fā)生率不同[6]，本組資料顯示，消化系統(tǒng)腫瘤及肺癌較為多見。其中胃癌、結直腸癌、肺癌各占35.9%、15.6%、13.8%。因此在治療這類晚期患者的過程中，筆者建議凝血檢測應作為常規(guī)檢查。以便臨床醫(yī)師對凝血異常能早發(fā)現(xiàn)，早干預。年齡因素對DIC治療療效的影響，在既往治療中鮮有提及。本研究中，年齡≥60歲患者組治療有效率高于＜60歲組且差異有統(tǒng)計學意義。這可能和年齡較小的患者腫瘤惡性度相對較大，侵襲性更強有關[7]。

感染和惡性腫瘤為DIC最常見的原發(fā)疾病[8]，而且惡性腫瘤合并感染的機會很大。而惡性腫瘤合并感染情況下發(fā)生DIC的概率明顯增加[9]。感染所致膿毒癥常因細菌產(chǎn)物使患者體內(nèi)組織因子合成增加而激活凝血，以及纖維蛋白溶酶原激活抑制物增加而阻止纖維蛋白溶解，導致毛細血管及小血管微血栓形成[10]；惡性腫瘤細胞可產(chǎn)生多種促凝因子，包括組織因子和癌促凝物（一種具有因子X激活屬性的半胱氨酸蛋白酶）[11]，使腫瘤患者處于高凝狀態(tài)，最終誘發(fā)DIC形成。本文所統(tǒng)計的167例DIC患者中，合并感染的有98例，占58.7%。因此在臨床治療晚期惡性實體瘤時，如果并發(fā)感染，應特別注意凝血指標的變化。在抗感染的同時，忽略凝血異常的因素，是導致臨床不良結局的重要原因之一。另外在本研究中提示是否合并感染對DIC的療效差異無統(tǒng)計學意義。究其原因，可能是有效的抗感染措施能迅速改善一般感染對凝血造成的影響，當然重度感染引起的膿毒血癥除外。

惡性腫瘤并發(fā)DIC的發(fā)生率占24%～34%[12]，且多發(fā)生于癌腫晚期。晚期惡性腫瘤合并DIC預后較差[13]，本研究中晚期惡性實體瘤（有瘤負荷）占全部DIC病例的79.04%，明顯高于外科根治術后（無瘤負荷）病例20.96%。但外科實體瘤根治術后DIC患者治療有效率明顯高于晚期實體瘤DIC患者（82.9% VS 27.3%，P＜0.01）。筆者認為存在這類現(xiàn)象的原因在于：這主要由于二者發(fā)生DIC的直接病因不同所導致。腫瘤DIC治療的關鍵在于去除病因。雖然都是惡性實體瘤患者，但外科DIC患者因腫瘤切除后，腫瘤負荷小甚至完全消失。腫瘤負荷已不是這類DIC的病因。這種類型的DIC多是單一手術創(chuàng)傷因素（術后炎性反應及手術出血引起的凝血因子消耗）導致的[14]。長期以來我院臨床醫(yī)師遇到惡性實體瘤合并DIC患者均是請綜合性醫(yī)院血液科會診指導治療。原則上以替代治療為主，小劑量抗凝為輔的策略。而術后創(chuàng)傷引起的DIC和綜合性醫(yī)院常見的白血病、產(chǎn)科及外科出現(xiàn)的DIC病因雖然不同，但它們病情相類似，多屬急性、輕型、病程短?？梢圆捎锰娲委煘橹?，小劑量抗凝為輔的方法，治療后能較快緩解。而內(nèi)科及放療科患者多為晚期實體瘤，因為這類患者腫瘤負荷大，消退緩慢時間長。腫瘤患者的高凝狀態(tài)，誘發(fā)DIC形成[15]。因為無法短期從病因?qū)哟尉徑獠∏?，所以病程較長，常常表現(xiàn)為慢性凝血異常甚至DIC。而且當合并感染、放化療時等因素時[14]，易出現(xiàn)急性加重。病情屬慢性易反復，病情重。這類患者DIC的病因復雜，病情多變。治療上，應在治療原發(fā)病因的同時，以抗凝為主，替代治療為輔的治療原則。如仍以小劑量抗凝，那么在抗凝不足的情況下，除了無法為放化療提供充分的治療時間窗外，大量補充凝血因子，有可能造成血栓風險增高而且會浪費大量寶貴的血制品資源。在本研究中，無瘤負荷組替代治療和抗凝治療療效無明顯差別；而有瘤負荷組中，抗凝治療組的療效明顯好于替代治療組。另外進一步亞組分析顯示，在DIC治療有效的患者中，有瘤負荷組接受＞6150 IU抗凝劑量所占比例明顯高于外科實體瘤根治術患者，二者有統(tǒng)計學意義。這也證實了在不同情況下，抗凝治療的地位是不同的。因此筆者認為在晚期惡性實體瘤并DIC的治療中，除了要重視病因治療外，抗凝治療也應得到充分重視。雖然有研究認為臨床上大劑量抗凝藥的使用并沒有提高DIC患者的存活率[16]，但也不能一味強調(diào)小劑量抗凝，而應根據(jù)臨床實際需要，根據(jù)不同個體，不同的病情，按需給予適宜的劑量。

不同的患者凝血紊亂程度不同，而且存在藥物代謝的個體差別。所以統(tǒng)一的劑量，或按體質(zhì)量給予相應的劑量對不同的腫瘤患者無法達到應有的效果。如能以抗凝藥物在不同患者中所能達到的相同效果作為目標，可能更為恰當。在DIC治療過程中，凝血系統(tǒng)相關指標PT、APTT、FIB等因受替代治療的影響波動較大，無法作為短期DIC療效評價指標。而反應纖溶系統(tǒng)的D-D則影響較小，且D-D降低與DIC治療有效率呈負相關，可對DIC的預后評估起到重要作用[17]，相對較能客觀反應凝血紊亂程度。本文以ROC曲線來評估血D二聚體對抗凝治療的預后價值，結果提示D二聚體=4.62時提示DIC治療有效率最高。本研究樣本量較小，因此這只能從側(cè)面反應出，在DIC治療中，D-二聚體必須下降到一定數(shù)值范圍，才能使凝血紊亂得到改善。當病因治療無法在短期內(nèi)見效時，雖然抗凝和抗纖溶治療都是改善D-二聚體的有效手段，顯然抗凝是臨床更好的選擇，而抗纖溶應慎重，易引起血栓。臨床上常見的DIC直接誘因包括：凝血因子過度消耗、凝血因子合成不足、由感染和（或）腫瘤引起的全身嚴重炎性反應、纖維蛋白溶解亢進等多種情況[18]。準確的通過血液檢測判斷凝血紊亂的類型和臨床出現(xiàn)的癥狀相結合，是決定運用不同治療手段的關鍵。

本研究表明不同年齡，有無瘤負荷，特別是抗凝強度的差別運用等因素均會對治療療效產(chǎn)生影響。因此對不同的患者，應考慮不同的治療策略。另外，在治療中，根據(jù)D-二聚體變化調(diào)整抗凝劑量對提高療效有一定意義。

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Discussion on Malignant Solid Tumor combined with Disseminate Intravascular Coagulation (DIC) Clinical Treatment

WANG Xiao-jie, ZHENG Jin-xian, LIN Jin, CHEN Yu, GUO Zeng-qing
(Fujian University Of Traditional Chinese Medicine, Fujian Province Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China)

ObjectiveTo discuss multiple factors effects on malignant solid tumor combined with disseminate intravascular coagulation (DIC)therapeutic evaluation.MethodA total of 167 subjects of malignant solid tumor combined with disseminate intravascular coagulation (2006-09 to 2016-09) was treated etiologically for anticoagulant and replacement therapy. Multiple factors effects on curative efficacy were evaluated by curative efficacy.ResultsGastrointestinal tumors accounted for the large proportion of total subjects. DIC subjects over 60 years (52.0%) had better curative efficacy than subjects less than 60 years (28.3%) with a significant difference (P＜0.05). Curative efficacy was lower in co-infection subjects (34.7%)than other subjects (44.9%) while the difference was not significant (P＞0.05). Curative efficacy was higher in DIC subjects with no tumor burden(82.9%) than DIC subjects with tumor burden (27.3%) and the difference was significant (P＜0.05). Within the DIC subjects with no tumor burden,no significance was obtained between anticoagulant and replacement therapy (P＞0.05); within the DIC subjects with tumor burden, curative efficacy was higher in anticoagulant therapy (33.7%) than replacement therapy (6.5%) and the difference was significant (P＜0.05). For DIC subjects with effective treatment, more tumor burden subjects (61.1%) than no tumor burden subjects (24.1%) received anticoagulation dosage over 6150 IU, and the difference was significant (P＜0.05).ConclusionThe prognosis of malignant solid tumor combined with disseminate intravascular coagulation(DIC) was influenced by multiple factors. In addition to primary disease treatment, moderate anticoagulation treatment was an important approach to achieve a higher curative efficacy.

Malignant solid tumor; Disseminate intravascular coagulation(DIC); Curative efficacy

R73 文獻標識碼：B 文章編號：1671-8194（2017）27-0001-03

福建省自然科學基金資助項目（2015J01435）；福建省醫(yī)學創(chuàng)新課題（2015-CX-9）；國家臨床重點?？平ㄔO項目

*通訊作者：E-mail:gzq_005@126.com