潘多濤，史洪巖，袁德成，修志龍

?

釀酒酵母代謝過程的振蕩分析

潘多濤1,2，史洪巖2，袁德成2，修志龍1

（1大連理工大學生命科學與技術(shù)學院，遼寧大連116024；2沈陽化工大學遼寧省化工過程控制技術(shù)重點實驗室，遼寧沈陽 110142)

振蕩現(xiàn)象是生物的固有特征，在不同生物動態(tài)過程中都起著重要作用。為探究生物代謝過程中振蕩產(chǎn)生的條件，以典型的釀酒酵母發(fā)酵生產(chǎn)乙醇過程為研究對象，采用函數(shù)連續(xù)性分析方法對其數(shù)學模型進行深入研究。首先對系統(tǒng)進行仿真，結(jié)合相圖確認該過程存在等幅持續(xù)振蕩現(xiàn)象（極限環(huán)振蕩）；以此為切入點，利用分叉分析方法考察模型參數(shù)對系統(tǒng)振蕩現(xiàn)象的影響；最后根據(jù)結(jié)果分析系統(tǒng)產(chǎn)生振蕩現(xiàn)象的條件。結(jié)果顯示，該代謝途徑中各步反應均有參數(shù)會對系統(tǒng)的振蕩現(xiàn)象產(chǎn)生影響，得出產(chǎn)生極限環(huán)振蕩的參數(shù)范圍，同時根據(jù)結(jié)果分析，為今后抑制振蕩或利用振蕩有利特性提供指導。

系統(tǒng)生物學；糖酵解；振蕩；極限環(huán)；分支分析；非線性規(guī)劃

引 言

系統(tǒng)生物學是通過建模分析，結(jié)合理論實踐，系統(tǒng)研究生物過程的學科，其首要目標是在現(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，建立一個能夠準確預測生物過程的模型。隨著生物學研究進入“后基因組”時代，其關(guān)鍵的問題是如何解決生物過程網(wǎng)絡(luò)的復雜性，如生物系統(tǒng)經(jīng)過長期進化形成的魯棒性、高度非線性以及多回路反饋等特點[1-2]。

生物系統(tǒng)中普遍存在的振蕩現(xiàn)象是生物過程復雜性的另一種表現(xiàn)形式。生物振蕩是生物體不斷與外界發(fā)生物質(zhì)、能量交換，在特定階段會處于偏離穩(wěn)態(tài)，發(fā)生非線性、非平衡的狀態(tài)周期變化的現(xiàn)象[3]。由外部因素引發(fā)的振蕩稱之為強迫振蕩，而源于內(nèi)因的稱之為自發(fā)性振蕩。國內(nèi)外學者已對生物體系各方面的振蕩現(xiàn)象做了大量研究，如Longo等[4]考察了誘導因子信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)的振蕩行為。而在代謝過程方面，特別是在連續(xù)發(fā)酵過程中的振蕩行為，越來越受到重視。Williamson等[5]研究了酵母的基因控制對代謝振蕩過程的影響；Gustavsson等[6]首次觀察到游離酵母細胞的振蕩現(xiàn)象；Preez等[7]則對已有的糖酵解振蕩模型的參數(shù)可適范圍進行優(yōu)化，并校正模型。由于振蕩過程的復雜性，僅通過數(shù)學模型很難直觀地闡明其動態(tài)特性，更為有效的方法是通過調(diào)整模型參數(shù)來分析系統(tǒng)的動態(tài)行為。

本文針對釀酒酵母在連續(xù)培養(yǎng)中的振蕩過程，在模型仿真分析的基礎(chǔ)上，利用非線性理論的方法對關(guān)鍵參數(shù)進行分支分析，以期通過對系統(tǒng)等幅持續(xù)振蕩[8]的特性分析能夠進一步為實驗研究提供指導依據(jù)。

1 振蕩過程

振蕩是生物體固有的重要性質(zhì)之一，在體系內(nèi)的不同水平層次都有所體現(xiàn)，其宏觀表現(xiàn)形式一般被稱為節(jié)律[9]，如心肺張弛、生殖周期以及不同表現(xiàn)形式的生物鐘現(xiàn)象。而在生物細胞內(nèi)的代謝過程中出現(xiàn)的振蕩現(xiàn)象，通常是代謝物濃度出現(xiàn)周期性的波動。

酵母發(fā)酵產(chǎn)生乙醇的過程是指以葡萄糖為代表的六碳糖共同經(jīng)歷的分解代謝生成丙酮酸并進一步轉(zhuǎn)化為乙醇的過程。該過程中包含的糖酵解過程是生物界最原始獲取能量（ATP）的一種方式，是生物體共同經(jīng)歷的葡萄糖分解代謝的前期途徑，被認為是大多數(shù)生物細胞代謝過程中最重要的途徑。在整個過程中，ATP-ADP以及NAD-NADH形成反饋回路，在一定條件下該過程就會表現(xiàn)出復雜的非線性動力學特性[10]。在酵母發(fā)酵過程中，早在1957年Duysens等[11]就首次觀察到完整細胞中NADH的濃度波動現(xiàn)象；之后陸續(xù)有人報道在無細胞的酵母提取物中存在糖酵解振蕩現(xiàn)象[12]；在糖酵解途徑中，磷酸果糖激酶催化的代謝物出現(xiàn)振蕩現(xiàn)象[13]。

2 方法

2.1 模型

生物代謝過程的數(shù)學模型一般采用微分方程（ordinary differential equation, ODE）來描述。以代謝物濃度為狀態(tài)變量的一組微分方程的向量形式如下

其中，=[12,…,x]T∈為系統(tǒng)狀態(tài)變量；=[1,2,…,k]∈為模型參數(shù)。式（1）描述了代謝物濃度隨時間的變化規(guī)律，一般以Monod或Michaelis-Menten方程描述其關(guān)系。為了盡可能提高模型的精確度，方程的形式越發(fā)復雜；代謝網(wǎng)絡(luò)的拓展也使需要考察的代謝物增多，對應的系統(tǒng)模型維度也隨之不斷提高。這些因素導致模型整體的復雜度顯著增加，需要考慮更多的因素與非線性行為的關(guān)系。

長期以來，人們試圖借助數(shù)學工具來研究發(fā)酵過程的振蕩機制，自20世紀70年代以來已有多個針對酵母振蕩過程的數(shù)學模型見諸報道[14-16]。為降低模型復雜度，本文采用Wolf等[14]給出的葡萄糖經(jīng)酵母代謝生成乙醇的途徑，描述了與實驗觀測一致的酵母糖酵解途徑的最簡核心模型，途徑中包含乙酸在細胞間交換的過程。如圖1所示。

為了便于研究，圖1給出的代謝過程是一種簡化途徑，其中虛線框代表細胞膜，0和ex分別代表底物葡萄糖和代謝物乙酸在細胞間交換的流量。

Wolf等[14]依據(jù)圖1的代謝過程所建立的數(shù)學模型見式（2），其中相關(guān)參數(shù)值取自文獻[14]。這里，為了保證后續(xù)求解模型過程的順利，將NADH ? NAD、ATP ? ADP這樣的“二元環(huán)”方程用代數(shù)方程改寫并求解。

為了數(shù)學表達式描述的方便，令x=[Glc, F16p, G3P, GP, Pyr, Acd, ExAcd, ATP, NAD]。

其中

2.2 仿真分析

通過動態(tài)仿真分析，可初步了解系統(tǒng)的動態(tài)行為，是接下來的參數(shù)分析的切入點。應用前期工作中開發(fā)的集成優(yōu)化工具GIEPT[17]，利用動態(tài)優(yōu)化的方法進行求解，方法見文獻[18-20]。

2.3 參數(shù)分支分析

穩(wěn)定的系統(tǒng)隨著一些參數(shù)連續(xù)變化，經(jīng)過某臨界值時，狀態(tài)會發(fā)生改變：一種情況是出現(xiàn)多穩(wěn)態(tài)現(xiàn)象；另一種情況是由穩(wěn)態(tài)變?yōu)檎袷帯＿@種由參數(shù)的變化導致的系統(tǒng)狀態(tài)躍遷的現(xiàn)象被稱為分支[21-22]。通過分支分析，能夠分析非線性系統(tǒng)中參數(shù)對狀態(tài)穩(wěn)定性的影響。

首先只考慮一個二階自治系統(tǒng)[23]，如式（3）所示。系統(tǒng)的平衡點可以由系統(tǒng)方程為零求得，在平衡點處，系統(tǒng)的動態(tài)特性會有不同的表現(xiàn)。

根據(jù)系統(tǒng)連續(xù)性理論可知，系統(tǒng)平衡點處的Jacobi矩陣為式（4），可有助于分析其特性。

(4)

系統(tǒng)的特征值和特征向量由式（5）給出。

=v(5)

一般來說，判斷特征值的屬性，可確定平衡點的特性。除此之外，還可通過的跡式（5）和行列式值式（6）來確定相關(guān)性質(zhì)。

(7)

當det()>0，且tr()<0時，平衡點是穩(wěn)定的；當det()>0，且tr()>0時，平衡點是不穩(wěn)定的。當特征值由全負實部變?yōu)榱銓嵅康那樾螘r，通常是系統(tǒng)穩(wěn)定性發(fā)生變化的邊界點，在穩(wěn)態(tài)譜圖中即表現(xiàn)為分支現(xiàn)象。若系統(tǒng)具有一對純虛數(shù)特征值且其他特征值具有負實部，或det()=0，且tr(=0，則為Hopf分支，這一般表示系統(tǒng)由穩(wěn)定平衡點過度到極限環(huán)振蕩的臨界點[21]。

在二階系統(tǒng)基礎(chǔ)上，當系統(tǒng)模型的維度較高、同時包含較多的參數(shù)時，分析過程計算較為復雜[24]，分支點的數(shù)量和類型也更多，甚至會產(chǎn)生混沌現(xiàn)象[25]。

3 結(jié)果與分析

生化系統(tǒng)因其自身的復雜性蘊含著大量的非線性特性，振蕩是非線性動力系統(tǒng)和非線性理論研究的重要內(nèi)容，對微生物培養(yǎng)過程中出現(xiàn)的振蕩現(xiàn)象進行研究有助于加深對生命活動規(guī)律的進一步認識。

3.1 動態(tài)過程仿真

使用GIEPT調(diào)用非線性規(guī)劃解題器進行求解，結(jié)果如2所示。

圖中上段曲線為1,6-二磷酸果糖F16p的曲線，下段為葡萄糖Glu的變化情況（此處略去其他代謝物的計算結(jié)果）。需要說明的是，為了使圖示效果更清晰可辨，圖2中的數(shù)據(jù)點每間隔20個繪制1次。

從圖2的動態(tài)仿真結(jié)果可以看出，該系統(tǒng)具有明顯的等幅振蕩特性，除圖2中的兩種代謝物外，系統(tǒng)式（2）中其他代謝物均產(chǎn)生振幅不同的振蕩現(xiàn)象。

對于此類周期等幅振蕩現(xiàn)象，一般亦稱為極限環(huán)振蕩?？疾齑x物三磷酸腺苷（ATP）與輔酶I（NAD）的濃度變化關(guān)系，在二維平面中繪制兩者關(guān)系，結(jié)果如圖3所示。

結(jié)果顯示，糖酵解系統(tǒng)出現(xiàn)典型的極限環(huán)振蕩現(xiàn)象。由于NAD為糖酵解過程提供氧化還原當量，而ATP則為代謝過程提供能量，因此這兩種物質(zhì)的變化情況與生物過程有著緊密的聯(lián)系。接下來著重分析NAD與ATP的模型參數(shù)與極限環(huán)振蕩的關(guān)系。

3.2 分支分析

首先對ATP降解為ADP的速率常數(shù)15進行參數(shù)穩(wěn)態(tài)分析，使15參數(shù)值在15～45 min-1范圍內(nèi)變化同時計算系統(tǒng)特征值，在15分別為24.89 min-1及43.78 min-1時出現(xiàn)兩個系統(tǒng)特征值變化的臨界點，判斷為Hopf分支點。其中在15=24.89 min-1處，Hopf分支點的第一李雅普諾夫系數(shù)為正值，意味著此分支點為次臨界，同時此處存在一個不穩(wěn)定的極限環(huán)；而在15=43.78 min-1處分支點的第一李雅普諾夫系數(shù)為負值，這表示該分支點為超臨界且存在的極限環(huán)是穩(wěn)定的。結(jié)果如圖4所示。

圖4中黑色實線為15變化的系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)軌跡。15在兩處Hopf分支點間取值時系統(tǒng)出現(xiàn)極限環(huán)振蕩。圖中藍色區(qū)域為系統(tǒng)極限環(huán)隨著參數(shù)變化，其周期、軌跡形態(tài)的變化過程，特別是在15=23.61min-1處，環(huán)軌跡出現(xiàn)極限分支點，這表明環(huán)軌跡在此處出現(xiàn)折疊，在圖4中表現(xiàn)為自次臨界Hopf分支點（左）開始產(chǎn)生極限環(huán)，在超臨界Hopf分支點（右）處結(jié)束。

由于系統(tǒng)涉及到乙酸在細胞間的交換過程，因此考慮乙酸降解速率常數(shù)16對NAD與ATP濃度波動的影響。結(jié)果如圖5所示。使16在大于10 min-1的范圍變化，同時計算系統(tǒng)特征值，16在27.03 min-1處出現(xiàn)一個次臨界Hopf分支點（第一李雅普諾夫系數(shù)為正值），在16=10.93 min-1處出現(xiàn)環(huán)軌跡極限分支點。與15不同，16在經(jīng)過27.03 min-1處的Hopf分支點后，未檢測到新的分支點，而在環(huán)軌跡上表現(xiàn)為振幅變化不大、周期逐步放大的不穩(wěn)定狀態(tài)。

在圖5中，乙酸降解速率16決定了系統(tǒng)能否產(chǎn)生極限環(huán)振蕩。只要16超過27.03 min-1，系統(tǒng)就將產(chǎn)生振蕩，并且在這之后系統(tǒng)振蕩的振幅、周期與參數(shù)16的增長呈弱相關(guān)性。由此可以推測，乙酸的降解量可能使得胞內(nèi)代謝物產(chǎn)生振蕩，這為通過產(chǎn)物控制代謝過程的振蕩提供了依據(jù)。

限于篇幅，其他參數(shù)的分支分析結(jié)果并未列出。通過對各個參數(shù)的分支分析，可以獲知能夠影響系統(tǒng)振蕩產(chǎn)生的參數(shù)取值范圍。同時，底物流加速率也是極限環(huán)振蕩能否產(chǎn)生的影響因素。

3.3 驗證

經(jīng)過對參數(shù)的分支分析，能夠獲得系統(tǒng)振蕩的產(chǎn)生條件，通過調(diào)節(jié)參數(shù)，可獲得穩(wěn)定的代謝過程。然而，生物代謝過程中的振蕩現(xiàn)象分為兩類：自發(fā)振蕩和強制振蕩[26]。自發(fā)振蕩無須外部周期性變化因素來激勵，其維持動力源于發(fā)酵體系內(nèi)部矛盾相互轉(zhuǎn)化；而強制振蕩一般受外部條件維持，如底物的消耗、產(chǎn)物的積累。強制振蕩較容易調(diào)控[27-28]。

在該模型的16個參數(shù)中，大多數(shù)參數(shù)為胞內(nèi)反應速率常數(shù)，而16是胞外乙酸的降解速率常數(shù)，該參數(shù)值容易通過調(diào)節(jié)溫度等操作來改變。接下來，在分支分析的基礎(chǔ)上，調(diào)節(jié)16參數(shù)值，驗證系統(tǒng)的穩(wěn)定性。由于16只有一個Hopf分支點，取其鄰近值，從仿真結(jié)果上可以看出，系統(tǒng)趨于穩(wěn)定（如圖6所示，這里只列出ATP、NAD的變化情況）；當進一步減小16時，結(jié)果會出現(xiàn)發(fā)散的現(xiàn)象（圖略）。

有觀點[29]指出，產(chǎn)物乙醇的反饋抑制作用，是產(chǎn)生振蕩的一個內(nèi)因。通過以上分析，乙酸的降解速率很有可能是產(chǎn)生振蕩的另一因素。

綜上，借助數(shù)學工具對模型進行參數(shù)分支分析，一方面，在連續(xù)培養(yǎng)過程中，可以利用這些信息為降低振蕩的不利影響提供指導；另一方面，可以利用振蕩產(chǎn)生后有利的影響，如利用產(chǎn)物濃度周期振蕩的特性，可以設(shè)計優(yōu)化的產(chǎn)品回收及分離工藝。

4 結(jié) 論

以酵母發(fā)酵生產(chǎn)乙醇為代表的生物過程是復雜并高度集成化的系統(tǒng)，難以借助傳統(tǒng)的實驗手段高效準確地加以分析。對這類復雜的生物系統(tǒng)過程的研究，客觀上需要系統(tǒng)生物學和生物信息學提供方法上的支持。

針對典型的釀酒酵母發(fā)酵生成乙醇的振蕩過程，對其數(shù)學模型進行了深入分析，獲得有意義的結(jié)果如下。

（1）對過程模型進行仿真，并通過狀態(tài)關(guān)系分析確定該過程能夠產(chǎn)生極限環(huán)振蕩。

（2）對模型參數(shù)進行分支分析，其中15具有一個超臨界Hopf分支點和一個次臨界Hopf分支點，這是能夠引起極限環(huán)振蕩的范圍。

（3）根據(jù)分支點臨界值的分析結(jié)果，調(diào)整16參數(shù)，可使系統(tǒng)趨于穩(wěn)定，提出乙酸降解速率可能是引起振蕩行為的一個重要因素。

從數(shù)學模型參數(shù)出發(fā)，考察其如何影響振蕩的產(chǎn)生，是后續(xù)研究振蕩機制的基礎(chǔ)。

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Analysis of metabolic oscillation processes in

PAN Duotao1,2, SHI Hongyan2, YUAN Decheng2,XIU Zhilong1

(1School of Life Science and Biotechnology, Dalian University of Technology, Dalian 116024, Liaoning, China;2Chemical Control Technology Key Laboratory of Liaoning Province, Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, Liaoning, China)

Oscillation phenomenon is an inherent characteristic in biological systems and plays an important role in many dynamic bioprocesses. In order to explore the certain conditons that could possibly boost a oscillation, the metabolic pathway of the, glycolysis were researched, and the parameters of mathmatical model was analyzed. Firstly, the simulation results associated the phase diagrams indicated that the model exists sustained oscillations with constant amplitude (limit cycle oscillations). Next, bifurcation analysis approach was used to investigate the infulence of parameters for the system producing oscillations. The results showed that several parameters of the model could lead to oscillations and the range of parameters’ value was obtained, which could be applied to direct the manipulation of metabolic oscillations.

systems biology; glycolysis; oscillation; limit cycle; bifurcation analysis; nonlinear programming

10.11949/j.issn.0438-1157.20161628

TQ 920. 1

A

0438—1157（2017）03—0964—06

國家自然科學基金項目（21476042）；遼寧省教育廳科研一般項目（L2014168）；遼寧省博士科研啟動基金項目（201501072）。

2016-11-16收到初稿，2016-11-26收到修改稿。

聯(lián)系人：修志龍。第一作者：潘多濤（1979—），男，博士，講師。

2016-11-16.

Prof.XIU Zhilong, Zhlxiu@dlut.edu.cn

supported by the National Natural Science Foundation of China (21476042), the Educational Commission of Liaoning Province (L2014168) and the Doctoral Research Fund of Liaoning Province(201501072).