忻 瑩，仲妙春，管丹丹，郭海巍

(浙江省人民醫(yī)院，浙江 杭州 310014)

·基礎(chǔ)與臨床研究·

甲狀腺乳頭狀癌BRAF、RET表達(dá)與地域關(guān)系的Meta分析

忻 瑩，仲妙春，管丹丹，郭海巍

(浙江省人民醫(yī)院，浙江 杭州 310014)

目的：通過(guò)薈萃分析對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的常見基因突變或重排與地域分布的關(guān)系進(jìn)行初步的探究。方法在Pubmed中篩選2016年3月前發(fā)表的相關(guān)英文文獻(xiàn)，并分析甲狀腺乳頭狀癌BRAF、RET、RAS基因突變或重排與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等指標(biāo)在地域上的分布特點(diǎn)。結(jié)果BRAF突變?cè)诿乐?、亞洲、澳洲、歐洲地區(qū)都與甲狀腺乳頭狀癌的分期、復(fù)發(fā)、腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多個(gè)指標(biāo)相關(guān)；RET重排僅在美洲地區(qū)甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生性別、腫瘤大小、腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。結(jié)論甲狀腺乳頭狀癌BRAF突變和RET重排對(duì)腫瘤大小、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床生物學(xué)行為可能因地區(qū)差異而有不同影響。

甲狀腺乳頭癌；BRAF；RET；基因突變

Abstract：[Objective]The relationship between the common gene mutation or rearrangement and geographical distribution of papillary thyroid carcinoma was explored by meta-analysis.[Method] We reviewed the related publications within Pubmed before March 2016. Clinico-pathological parameters such as gender, age, recurrence, extra-thyroidal extension, lymph node metastasis (LNM), distant metastasis, tumor size and stage were analyzed in the study.[Result] In this study, we included 101 studies assessing BRAF mutation, 9 studies about RET mutation and 4 studies covering BRAF, RET and RAS in the same study. BRAF mutation seemed to be more likely related to male gender, older age, higher tumor stage, recurrence, LNM and multifocality. RETrearrangement correlated with a higher rate of LNM，but the result was equivocal. Significant associations were found between RAS mutation and male gender, tumor size, tumor stage and extra-thyroidal extension in PTC.[Conclusion]Our study demonstrated that BRAF mutation was associated with a poor prognosis in PTC. However, RAS mutation might yield a better prognosis of PTC which required further confirmation. The role of RET arrangement was still equivocal in PTC.

Keywords: papillary thyroid cancer; BRAF; RET；gene mutation

甲狀腺癌是全世界常見的腫瘤之一。甲狀腺乳頭狀癌(Papillary Thyroid Cancer，PTC)占甲狀腺腫瘤的88%，是最常見的臨床病理類型。盡管大多數(shù)PTC的預(yù)后良好，約10%病例可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，10年生存率約40%。一些基因的突變或重排可能通過(guò)MAPK和PI3K-Akt信號(hào)通路，導(dǎo)致PTC預(yù)后不良，如BRAF點(diǎn)突變、RAS點(diǎn)突變、RET/PTC重排等。本研究中，將對(duì)PTC常見基因突變或重排與腫瘤大小、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床指標(biāo)的關(guān)系在不同地域間進(jìn)行Meta分析，以探究對(duì)PTC預(yù)后最有預(yù)測(cè)意義的基因改變。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集和選擇

我們?cè)赑ubmed中搜尋2016年3月前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)(限于英文文獻(xiàn))，搜尋關(guān)鍵詞為“BRAF”, “RET”, “RAS”, “thyroid”, “prognosis”, “recurrence”, “carcinoma”, “cancer”, and “neoplasms”；英文主題詞(MeSH)為“thyroid neoplasm”, “proto-oncogene proteins BRAF”, “proto-oncogene proteins c-RET”, “genes RAS”, “prognosis”, “recurrence”。

文獻(xiàn)納入和數(shù)據(jù)提取分別由2位統(tǒng)計(jì)者獨(dú)立完成，剔除重復(fù)的文章和數(shù)據(jù)，僅納入病例對(duì)照研究的英文文獻(xiàn)。

納入的文獻(xiàn)均為PTC臨床病理指標(biāo)，如性別、年齡、復(fù)發(fā)、腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis，LNM)、甲狀腺腺外侵犯(extra-thyroidal extension，EXT)等與BRAF、RET、RAS 3個(gè)基因的關(guān)系，并進(jìn)一步根據(jù)地域(美洲、歐洲、亞洲、澳洲)進(jìn)行亞組的薈萃分析。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R3.12軟件 (R Foundation for Statistical Computing, Beijing1, China, meta package) 進(jìn)行 Meta分析，選用比值比(Odds Ratio，OR)和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardised Mean Difference，SMD)及其95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)應(yīng)用基于卡方的Q檢驗(yàn)[1]和I2統(tǒng)計(jì)量。如果異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05, I2>50%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值；否則，選用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)[2]。當(dāng)納入的文獻(xiàn)的數(shù)目大于10篇時(shí)，應(yīng)用Egger’s法和漏斗圖(Egger’s funnel plot)[3]進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)[4]。通過(guò)每次忽略一篇文獻(xiàn)，看這篇文獻(xiàn)對(duì)整體合并OR/SMD值的影響，來(lái)進(jìn)行敏感性分析的檢驗(yàn)[5]。

2 結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)882篇，因非英語(yǔ)文獻(xiàn)、病例報(bào)道、讀者來(lái)信、未說(shuō)明基因與PTC臨床病理指標(biāo)等剔除768篇，納入合格的文獻(xiàn)114篇，其中BRAF 共27752例(15747例,56.7%), RAS 共1371例(341例,24.9%),RET共2096例(440例,21%)。納入的年份：1998-2016年，主要來(lái)自中國(guó)、韓國(guó)、美國(guó)、土耳其、意大利等國(guó)家和地區(qū)的研究。

發(fā)現(xiàn)在BRAF基因中，陽(yáng)性表達(dá)與性別、腫瘤分期等是有關(guān)的，對(duì)于澳洲地區(qū)來(lái)說(shuō)，BRAF表達(dá)與性別存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而BRAF陽(yáng)性表達(dá)與年齡、腫瘤是否轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。發(fā)表偏倚的結(jié)果顯示，除性別和年齡外，其余的指標(biāo)均不存在發(fā)表偏倚。在RET基因中，除LNM外，其余的均與RET基因的陽(yáng)性表達(dá)無(wú)關(guān)，但是LNM的敏感性結(jié)果顯示，去除掉其中一篇文獻(xiàn)之后，結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，因此結(jié)果并不穩(wěn)定。在RAS基因中，發(fā)現(xiàn)與性別、腫瘤大小等相關(guān)，但是由于納入文獻(xiàn)的數(shù)目過(guò)少，并且敏感性分析結(jié)果也顯示結(jié)果并不穩(wěn)定，因此后面還需要納入更多的文獻(xiàn)來(lái)證明相關(guān)的結(jié)論。質(zhì)量評(píng)價(jià)按照英國(guó)國(guó)立臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Clinical Excellence, NICE)的質(zhì)量評(píng)價(jià)表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

所有有意義的結(jié)果采取的是隨機(jī)模式，數(shù)據(jù)分散性略大，見表1。

BRAF：美洲地區(qū)BRAF表達(dá)與腫瘤大小(T1+2,T4,T3+4)、EXT、復(fù)發(fā)、LNM都有關(guān)系。亞洲地區(qū)BRAF表達(dá)與腫瘤大小、EXT、年齡(≥45歲)、復(fù)發(fā)、LNM都有關(guān)系。澳洲地區(qū)BRAF表達(dá)與性別、腫瘤大小有關(guān)。歐洲地區(qū)BRAF表達(dá)與EXT、LNM、腫瘤大小有關(guān)。

RET：美洲地區(qū)RET表達(dá)與性別、EXT、LNM、腫瘤大小有關(guān)。

RAS：因文獻(xiàn)數(shù)量太少，無(wú)法統(tǒng)計(jì)。

表1 不同地域間PTC中BRAF突變、RET重排與腫瘤生物學(xué)行為的表現(xiàn)

注：“-”例數(shù)太少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

3 結(jié)論

BRAF突變和RET重排對(duì)PTC的腫瘤大小、分期、LNM等影響可能因地區(qū)不同而有差異。BRAF突變?cè)谑澜缍嗟貐^(qū)都與惡性的生物學(xué)行為密切相關(guān)；RET/PTC重排僅在美洲與性別、腫瘤大小、EXT、LNM有關(guān)。在未來(lái)需要更多研究數(shù)據(jù)加以明確RET/PTC重排在PTC的作用和意義。

4 討論

近期對(duì)于PTC腫瘤發(fā)生分子機(jī)制的研究不斷深入，為腫瘤的預(yù)后判斷帶來(lái)了新希望。我們認(rèn)為不同地域中可能因種族分布等因素，PTC中的基因事件與臨床病理學(xué)特征表現(xiàn)的關(guān)系也各不相同。我們的研究結(jié)果顯示，BRAF突變?cè)谑澜绺鞯貐^(qū)內(nèi)的差異不大，美洲、亞洲、歐洲人群中BRAF突變都與PTC的腫瘤大小、EXT、年齡、局部復(fù)發(fā)、LNM密切相關(guān)；在澳洲人群中也觀察到BRAF突變與腫瘤大小有關(guān)。故我們認(rèn)為BRAF在PTC的突變情況與地域分布無(wú)密切相關(guān)，推測(cè)BRAF突變?cè)诜N族間也無(wú)差別，在未來(lái)可以在此基礎(chǔ)上探究PTC預(yù)后指標(biāo)或靶向藥物治療。同時(shí)，我們的研究結(jié)果也顯示，美洲地區(qū)RET/PTC重排與性別、腫瘤大小、EXT、LNM有關(guān)，而在其他地區(qū)未見類似結(jié)果。在未來(lái)還需更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以明確RET/PTC在甲狀腺腫瘤預(yù)后等方面的意義，故將其作為預(yù)后判斷的靶標(biāo)還為時(shí)過(guò)早。

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Theroleofgeneroadmapinpredictingprognosisofpapillarythyroidcancer:AMeta-analysis

XINYing，ZHONGMiaochun，GUANnDandan，GUOHaiwei

(Zhejiang Provincial People's Hospital, Hangzhou 310014，China)

忻 瑩(1976-)，女，浙江寧波人，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：甲狀腺乳腺病學(xué)

A

1672-0024(2017)02-0048-04