張海濤，張雨晴

(1唐山市傳染病醫(yī)院，河北唐山063000；2山西醫(yī)科大學)

復方鱉甲軟肝片對乙肝肝纖維化患者療效及血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平的影響

張海濤1，張雨晴2

(1唐山市傳染病醫(yī)院，河北唐山063000；2山西醫(yī)科大學)

目的觀察復方鱉甲軟肝片對乙肝肝纖維化的治療效果及其對患者血清轉化生長因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)水平的影響。方法將80例乙肝肝纖維化患者隨機分為對照組和觀察組各40例，對照組給予恩替卡韋、谷胱甘肽口服，觀察組在對照組基礎上加服復方鱉甲軟肝片，連續(xù)治療48周。評價兩組治療效果，取外周靜脈血并檢測血清肝功能(ALT、AST和ALB)、TGF-β1、TNF-α、IL-6。結果觀察組治療的總有效率為97.5%，高于對照組的82.5%(P﹤0.05)；兩組治療前肝功能及血清TGF-β1、TNF-α、IL-6比較無明顯差異，治療后各指標均較治療前降低(P均﹤0.05)，并且治療后觀察組各指標均低于對照組(P均﹤0.05)。結論復方鱉甲軟肝片可提高乙肝肝纖維化的治療效果，可能與其明顯降低血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平有關。

乙型肝炎；肝纖維化；肝功能；轉化生長因子β1；腫瘤壞死因子α；白細胞介素6

乙肝肝纖維化可以導致患者乙肝肝硬化的持續(xù)進展，最終導致肝功能衰竭的發(fā)生。流行病學研究[1]結果顯示，乙肝肝纖維化的發(fā)病率達0.5%～1.7%。有研究發(fā)現，炎性細胞因子如轉化生長因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)等表達增加，可促進纖維化的發(fā)生及進展?？共《韭?lián)合抗纖維化治療可以顯著改善患者肝臟纖維化表現，抑制病情的持續(xù)性進展；但是，長期臨床隨訪發(fā)現，谷胱甘肽、苦黃注射液等藥物治療乙肝纖維化的臨床總體有效率不高，治療后病情的持續(xù)進展率較高，最終發(fā)生肝功能衰竭的概率仍然較高。祖國醫(yī)學在認識、治療肝臟疾病的過程中具有獨特的優(yōu)勢，復方鱉甲軟肝片能夠通過拮抗肝臟小葉內的星狀細胞的激活、抑制纖維間質成分的增生，進而改善纖維化表現，提高疾病的治療效果[2～4]。為進一步指導臨床上乙肝肝纖維化的治療，我們觀察了復方鱉甲軟肝片對乙肝肝纖維化患者的療效，及其對患者血清肝纖維化指標TGF-β1、TNF-α、IL-6水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①年齡≥18周歲；②確診為乙肝肝纖維化；③半年內未接受過抗病毒或免疫調節(jié)治療；④無其他系統(tǒng)嚴重疾病。排除標準：①臨床資料不全；②合并其他類型肝炎病毒感染；③對研究所用藥物過敏；④妊娠及哺乳期婦女；⑤不愿參與本項研究。選擇2015年2月～2016年12月在我院接受治療的乙肝肝纖維化患者80例，將患者隨機分為觀察組和對照組各40例。觀察組男24例、女16例，年齡(56.92±3.13)歲，乙肝病程(9.59±1.16)年，肝纖維分期S1期15例、S2期12例、S3期8例、S4期5例；對照組40例，男25例、女15例，年齡(56.89±3.02)歲，乙肝病程(9.57±1.15)年；肝纖維分期S1期17例、S2期10例、S3期10例、S4期3例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會評審通過，且患者均知情同意。

1.2 治療方法 對照組口服恩替卡韋0.5 mg，1次/d；谷胱甘肽0.4 g，2次/d。觀察組在對照組基礎上另服復方鱉甲軟肝片500 mg/次，每日3次。兩組均連續(xù)治療48周。

1.3 指標檢測及療效評價方法 治療前后常規(guī)采集患者肘部靜脈血3 mL，加入抗凝劑2 mL，1 000 r/min離心5 min，留取血清備用。采用全自動生化分析儀檢測肝功能ALT、AST和ALB，以生物酶聯(lián)免疫吸附法檢測TGF-β1、TNF-α、IL-6；試劑盒購自羅氏生物檢測應用公司，配套試劑購自南京伯斯金生物科技有限公司，按說明書操作。療效評價參考《病毒性肝炎防治方案》：顯效為臨床癥狀、體征基本消失，肝功能基本正常；有效為臨床癥狀、體征明顯改善，肝功能明顯降低；無效為臨床癥狀、體征改善不明顯，肝功能無明顯降低或者不降低。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組治療后顯效18例、有效21例、無效1例、總有效率為97.5%，對照組顯效15例、有效18例、無效7例、總有效率為82.5%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。兩組治療前ALT、AST、ALB比較無差別，治療后均較治療前降低，并且治療后觀察組低于對照組(P均﹤0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后ALT、AST、ALB比較

注：與同組治療前比較，*P﹤0.05；與對照組同時點比較，#P﹤0.05。

2.2 兩組治療前后血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平比較 兩組治療前血清TGF-β1、TNF-α、IL-6比較無差別，治療后均較治療前降低，并且治療后觀察組低于對照組(P均﹤0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平比較

注：與同組治療前比較，*P﹤0.05；與對照組同時點比較，#P﹤0.05。

3 討論

乙肝肝纖維化在現階段臨床上各種肝臟疾病中所占比例越來越高，流行病學研究統(tǒng)計乙肝肝纖維化的發(fā)病率可達145～332/10萬，在慢性乙肝人群中發(fā)病率更高[5, 6]。谷胱甘肽是一種含γ-酰胺鍵和巰基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成。其能夠抑制肝臟細胞的氧化應激損傷、減輕細胞炎癥因子的浸潤等，從而抑制肝臟細胞間質成分的纖維化，最終抑制假小葉的形成[7]；但是，谷胱甘肽對于乙肝肝纖維化的病情控制程度仍然不足。一項匯集了224例樣本量的臨床回顧性分析研究顯示，乙肝肝纖維化采用谷胱甘肽治療3個療程的復發(fā)率仍可達25%以上，肝星狀細胞激活和增殖或者肝臟細胞的炎癥性壞死或凋亡等病理過程仍較為明顯[8]。

ALT、AST等是評估肝功能的重要指標，ALT、AST等上升往往提示肝臟代償功能變差。本研究中觀察組聯(lián)合復方鱉甲軟肝片治療后的相關肝臟損傷指標明顯低于對照組，表明復方鱉甲軟肝片對肝細胞具有保護功能。研究發(fā)現，復方鱉甲軟肝片能夠提高局部T淋巴細胞免疫功能，促進自身免疫力的恢復，保護肝臟細胞免受炎癥細胞因子的損傷。TGF-β1、TNF-α、IL-6是評估肝臟細胞纖維化風險的重要因子，可提示患者細胞外金屬基質成分的沉積、纖維化過程的進展等。這些指標表達異?？梢燥@著促進肝臟間質成分如膠原纖維的增生，導致肝臟小葉結構紊亂。本研究中觀察組治療后患者血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平低于對照組，這主要與復方鱉甲軟肝片在清除氧化自由基、抑制肝臟細胞的脂質氧化等方面的作用有關。由此可見，復方鱉甲軟肝片對乙肝肝纖維化有較好的治療效果，可明顯改善患者的肝功能，并降低血清TGF-β1、TNF-α、IL-6等炎性細胞因子水平，具有良好的應用價值。

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2017-04-01)

河北省唐山市科技計劃自籌經費項目(15130216a)。