王永良，王學(xué)義

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 精神科，河北 石家莊 050000)

·專題·

抑郁癥和雙相障礙認(rèn)知損害比較和治療策略

王永良，王學(xué)義

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 精神科，河北 石家莊 050000)

認(rèn)知損害是心境障礙的典型特點。心境障礙包括抑郁癥(MDD)和雙相障礙(BD)。認(rèn)知損害影響患者的日常生活和社會能力，因此，為了提高生活質(zhì)量，患者需要優(yōu)化認(rèn)知功能。而一般人群隨著雙相障礙進(jìn)程，認(rèn)知損害會逐漸進(jìn)展，相比抑郁癥來說認(rèn)知損害更加嚴(yán)重。本文對抑郁癥和雙相障礙患者認(rèn)知功能是否存在差異進(jìn)行綜述。從4方面進(jìn)行闡述：①M(fèi)DD和BD患者認(rèn)知功能的比較；②認(rèn)知障礙影像學(xué)鑒別；③認(rèn)知障礙的影響因素；④改善認(rèn)知功能的治療策略。

雙相障礙；認(rèn)知損害；治療策略

Correspondingauthor:WangXueyi，Email:ydyywxy@163.com

ABSTRACT:Cognitive impairment is a typical feature of mood disorders.Mood disorders include major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BD).Cognitive impairment affects a patient's daily and social abilities.Therefore,in order to improve the quality of life,patients need to optimize their cognitive functions.In general,cognitive impairment develops as BD progresses,and cognitive impairment is more severe than depression.In this review，we discuss the differences of cognitive function in patients with MDD and BD.Four aspects were elaborated:① comparison of cognitive function of MDD and BD patients；② imaging identification of cognitive impairment；③ factors affecting cognitive impairment；④ therapeutic strategies for improving cognitive function.

KEY WORDS:bipolar disorder;cognitive impairment;treatment strategy

王學(xué)義，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科主任，主任醫(yī)師、二級教授，博士生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊津貼，獲“美麗河北·最美醫(yī)生”榮譽(yù)稱號。中國心理衛(wèi)生協(xié)會理事，中國心理衛(wèi)生協(xié)會森田療法專業(yè)委員會副主任委員，河北省心理衛(wèi)生學(xué)會理事長，河北省醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會候任主任委員，河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會精神心理分會主任委員。獲河北省科技進(jìn)步二等獎1項，三等獎3項近5年主持國家自然科學(xué)基金1項、河北省科技支撐計劃重大課題1項、河北省財政廳重大課題1項、河北省自然科學(xué)基金1項、國家科技支撐計劃子課題負(fù)責(zé)人3項。在國內(nèi)外發(fā)表文章295篇，主編合編著作43部。

近年來，認(rèn)知功能是雙相障礙(BD)的一個研究熱點。BD存在的認(rèn)知功能損害可能獨(dú)立于癥狀之外[1]，單相抑郁癥(MDD)也有明顯的認(rèn)知功能障礙，以執(zhí)行功能、注意功能和記憶功能的損害最為顯著[2]。目前對MDD和BD之間的比較研究較多，本文對MDD和BD患者認(rèn)知功能是否存在差異進(jìn)行綜述，從4方面進(jìn)行闡述：①M(fèi)DD和BD患者認(rèn)知功能的比較；②認(rèn)知障礙影像學(xué)鑒別；③認(rèn)知障礙的影響因素；④改善認(rèn)知功能的治療策略。

1 MDD和BD患者的認(rèn)知功能比較

有研究表明BD和MDD患者相比，BD患者認(rèn)知損害程度較重。一項205例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，BD相比MDD患者來說有廣泛性損害，BD患者在持續(xù)注意力和抑制控制方面損害明顯[3]。研究顯示BD緩解期患者在注意力損害方面明確執(zhí)行功能障礙，而MDD患者表現(xiàn)不明顯[4]。Maalouf等[5]發(fā)現(xiàn)持續(xù)性注意損害持續(xù)存在于BD的各種時相(抑郁相、躁狂相、緩解狀態(tài))之中，而MDD患者未出現(xiàn)這種特性。這種現(xiàn)象也不單純存在于BD患者身上，王中剛等[6]在BD的一級親屬上發(fā)現(xiàn)同樣的現(xiàn)象，并認(rèn)為BDⅡ型的注意力損傷更明顯。

而在同類研究中進(jìn)行比較，目前的數(shù)據(jù)是相互矛盾的。一項早期研究發(fā)現(xiàn)MDD患者認(rèn)知損害更重[7]。Delgado等[8]研究發(fā)現(xiàn)BD I型患者的言語廣度顯著高于抑郁患者和健康對照組(P=0.002)，聲調(diào)測試差異無統(tǒng)計學(xué)意義；MDD患者M(jìn)ini精神狀態(tài)測驗、邏輯記憶測驗、視覺識別廣度和數(shù)字廣度上得分較低，而BD患者在視覺識別測驗和數(shù)字廣度上得分較低，表明與BD I型患者相比，MDD患者記憶損害更重。Taylor Tavares等[9]研究未服藥的MDD和BD Ⅱ患者，進(jìn)行一系列的神經(jīng)心理學(xué)測試，發(fā)現(xiàn)MDD患者空間工作記憶和注意力轉(zhuǎn)移方面損害明顯，而BD Ⅱ型患者與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明BD Ⅱ型患者抑郁期保留相對完整的認(rèn)知功能，而MDD患者表現(xiàn)出更廣泛的執(zhí)行功能障礙。

最近一項研究對英國生物樣本庫的140 000例受試者進(jìn)行調(diào)查，收集了MDD及BD數(shù)據(jù)。兩組受試者認(rèn)知功能在基線的時候是有區(qū)別的，當(dāng)使用精神藥物治療和當(dāng)前癥狀被控制住的情況下，推理時間、反應(yīng)時間和記憶力測試差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。一些研究也發(fā)現(xiàn)BD Ⅱ[11]或者M(jìn)DD[12]患者在神經(jīng)認(rèn)知功能損害和生活質(zhì)量方面，與BD I患者相似。因此證據(jù)表明BD與MDD患者認(rèn)知功能比較，結(jié)果是相互矛盾的，而直接比較兩種疾病的研究幾乎沒有提供明確的定性證據(jù)或者兩種疾病認(rèn)知功能上存在差異。與此觀點相一致的是，兩疾病間認(rèn)知障礙患者主觀體驗似乎沒有什么區(qū)別[13]。MDD和BD患者認(rèn)知損害的比較尚待進(jìn)一步深入研究。

2 影像學(xué)鑒別

2.1 BD BD患者認(rèn)知功能改變可能與胼胝體體積縮小和腦白質(zhì)強(qiáng)度增加相關(guān)，持續(xù)性注意功能障礙可能與丘腦后結(jié)節(jié)和杏仁核功能障礙相關(guān)。胼胝體代表著兩半球新皮質(zhì)間的神經(jīng)纖維聯(lián)系，涉及注意、記憶、語言和情感狀態(tài)[14]。BD的胼胝體體積縮小，反映其神經(jīng)信號連貫性下降，且隨年齡增長而加重。而神經(jīng)信號連貫性下降可解釋雙相抑郁的精神運(yùn)動性阻滯和認(rèn)知困難。腦白質(zhì)強(qiáng)度增加可能與軸突障礙、脫髓鞘或凋亡有關(guān)[14]。當(dāng)邊緣前部白質(zhì)區(qū)環(huán)路功能不足時，引起B(yǎng)D發(fā)作，表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)、植物神經(jīng)異常、睡眠障礙、認(rèn)知、沖動和精神病癥狀[15]。

目前認(rèn)為，控制注意功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)主要集中在腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、中腦上丘、丘腦后結(jié)節(jié)、前扣帶回、后頂葉和額葉皮層。丘腦后結(jié)節(jié)在注意選擇中起重要作用，而額葉皮層在充實服務(wù)于目標(biāo)或計劃資源中起重要作用[16]。Delvecchio等[17]對BD影像學(xué)進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)BD患者在接受注意任務(wù)時丘腦后結(jié)節(jié)區(qū)域功能亢進(jìn)，而前額葉區(qū)域功能下降。Sepede等[18]對持續(xù)注意的功能性 MRI meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BD在持續(xù)注意的過程中杏仁核功能障礙；BD患者在青年期時表現(xiàn)為杏仁核的體積增大，而病程遷延后反轉(zhuǎn)為杏仁核體積縮小[19]。以上的一些影像學(xué)方面的改變可能解釋BD患者在持續(xù)注意方面的異常。

2.2 MDD MDD認(rèn)知功能改變可能與海馬體積縮小和前額葉皮質(zhì)等相關(guān)。海馬體積縮小引起自我認(rèn)同性(自信心和判斷力) 下降，可導(dǎo)致青少年抑郁癥。成年抑郁患者的童年創(chuàng)傷( 例如軀體或性虐待) 可能是引起海馬體積減少的原因[14]。目前認(rèn)為執(zhí)行功能主要與額葉的各個區(qū)域相關(guān)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者在執(zhí)行概率逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)時，與BD相比，顯示外側(cè)眶額葉、內(nèi)側(cè)前額葉的血流量變小，同時也表明抑郁癥患者在執(zhí)行任務(wù)時負(fù)反饋機(jī)制的障礙[20]。Benson 等[21]利用 FDG-PET 研究顯示在執(zhí)行任務(wù)時，BD患者兩側(cè)大腦協(xié)調(diào)性過強(qiáng)，而單相障礙兩側(cè)大腦協(xié)調(diào)性減弱。這種影像的差異可能是MDD與BD在認(rèn)知功能方面差異生物學(xué)基礎(chǔ)，仍有待進(jìn)一步闡明。

3 認(rèn)知功能的影響因素

3.1 發(fā)病年齡 一項meta分析綜合了兒科的BD認(rèn)知障礙患者[22]，總共納入124項研究，有證據(jù)表明心境障礙患者成年后有許多相似的認(rèn)知領(lǐng)域受損，提示認(rèn)知障礙并不局限于成人發(fā)病。Truong等[23]研究指出MDD患者早年發(fā)病的皮層厚度隨著發(fā)病年齡的增長而變薄。但是皮質(zhì)厚度的改變是否能預(yù)測MDD認(rèn)知功能尚不明確。林鄞等[24]研究結(jié)果顯示，威斯康星卡片分類測驗(WSCT)指標(biāo)與發(fā)病年齡相關(guān)，而沈輝等[25]研究結(jié)果未顯示BD患者各項認(rèn)知功能指標(biāo)與發(fā)病年齡相關(guān)，與以上研究者的觀點有所不同，這可能與研究樣本數(shù)及測評的工具不同有關(guān)。因此有關(guān)發(fā)病年齡對BD認(rèn)知功能的影響，還需進(jìn)一步的研究。

3.2 癥狀的嚴(yán)重程度 一個包含14項研究的綜述報道，心境障礙患者言語記憶、執(zhí)行功能和反應(yīng)速度的表現(xiàn)，與癥狀分?jǐn)?shù)增加呈負(fù)相關(guān)[26]。有關(guān)MDD認(rèn)知功能綜述發(fā)現(xiàn)語言學(xué)習(xí)記憶障礙是最明顯的臨床狀態(tài)：情緒改善與言語學(xué)習(xí)記憶改善相關(guān)[27]。Volkert等[28]評估了BD患者臨床狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)BD進(jìn)入緩解期后工作和言語記憶的困難仍然存在。

3.3 共病精神病癥狀 相比不伴有精神病性癥狀的患者來說，患者共病精神病癥狀與視覺空間記憶、注意力/工作記憶、精神運(yùn)動速度/靈敏性、執(zhí)行功能相關(guān)[29-30]。McCarthy等[31]研究發(fā)現(xiàn)伴有精神病性癥狀的心境障礙患者，與不伴有精神病性癥狀的心境障礙患者相比，認(rèn)知水平更低，工作記憶缺陷更明顯。國內(nèi)曹莉萍等[32]的研究顯示，伴有精神病癥狀的穩(wěn)定期BD患者認(rèn)知損害較不伴有精神病性癥狀的患者嚴(yán)重，但這種損害的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量不夠大，采用的測評工具不夠靈敏等有關(guān)。

3.4 疾病發(fā)作次數(shù) Gorwood等[33]調(diào)查了大樣本的MDD患者急性期和緩解期的言語記憶，發(fā)現(xiàn)過去發(fā)作次數(shù)越多，言語記憶損害越重。同樣研究結(jié)果表明，BD患者執(zhí)行功能的損害與抑郁發(fā)作次數(shù)及躁狂發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)，顯示患者疾病發(fā)作次數(shù)越多，BD患者記憶力、注意力、執(zhí)行功能損害越嚴(yán)重[34]，提示BD和MDD患者認(rèn)知功能損害的加重與疾病發(fā)作次數(shù)有關(guān)。

4 改善認(rèn)知障礙的治療策略

4.1 藥物干預(yù) 雖然大多數(shù)情緒障礙的治療都有相對良好的認(rèn)知模式，但是很少證明對認(rèn)知改善相關(guān)。例如，眾所周知鋰鹽對認(rèn)知模式有消極影響。一項meta分析發(fā)現(xiàn)藥物治療只影響著BD患者認(rèn)知處理速度[35]。很少有研究系統(tǒng)化調(diào)查多重用藥對心境障礙患者認(rèn)知的影響。最近的綜述發(fā)現(xiàn)藥物可能有益于認(rèn)知癥狀改善[36]，而大多數(shù)是在癥狀相對早期階段的評估。

4.1.1 抗抑郁藥物 一個小型的meta分析[37](3個研究，n=122)發(fā)現(xiàn)了抗抑郁藥物治療不伴有精神癥狀的MDD患者執(zhí)行功能得到改善的證據(jù)(用stroop色詞測試)。最近研究發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥，沃替西汀對MDD認(rèn)知治療的益處[38]，沃替西汀對復(fù)合認(rèn)知測試(包括數(shù)字符號替換測試和Rey聽覺言語學(xué)習(xí)測驗)有直接效果。而抗抑郁藥對認(rèn)知功能的影響尚待進(jìn)一步深入研究。

4.1.2 心境穩(wěn)定劑 一篇包括12項研究和539例受試者的meta分析發(fā)現(xiàn)鋰鹽與瞬時言語學(xué)習(xí)、記憶和創(chuàng)造力方面地缺陷相關(guān)性不明顯。這篇meta分析沒有發(fā)現(xiàn)對延遲言語記憶、視覺記憶、注意力、執(zhí)行功能、處理速度或者精神運(yùn)動行為方面的影響[39]。雖然丙戊酸、卡馬西平和托吡酯會影響認(rèn)知功能，但拉莫三嗪似乎對認(rèn)知功能影響程度輕。此外相比鋰鹽和抗癲癇藥，非典型抗精神病藥可能對認(rèn)知有負(fù)面影響[40]。

4.1.3 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑用于治療阿爾茨海默癥患者，但在精神疾病已有初步研究。一項MDD患者隨機(jī)的、雙盲、安慰劑對照加蘭他敏初步研究顯示，加蘭他敏治療患者(n=9)相比安慰劑治療，在抑郁癥和認(rèn)知測試方面有數(shù)值上的提高，但是兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[41]。另一篇雙盲、安慰劑對照加蘭他敏治療，同時進(jìn)行電休克治療的研究報道顯示，加蘭他敏只對延遲記憶的認(rèn)知有改善作用[42]。

4.1.4 胰高血糖素樣肽類似物 利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，用于治療糖尿病。Mansur等[43]進(jìn)行了一項開放性試驗，利拉魯肽服用4周后，心境障礙患者認(rèn)知功能的客觀測試指標(biāo)(如連線測試B、數(shù)字符號替換測試、Rey聽力詞匯學(xué)習(xí)測驗和Stroop測驗)顯著改善，表明利拉魯肽既能降低血糖，也能改善心境障礙患者的認(rèn)知功能。Mclntyre等[44]發(fā)現(xiàn)如腸促胰素(GLP-1)具有神經(jīng)保護(hù)作用和抗凋亡作用，減少β淀粉樣蛋白斑塊的積累，調(diào)節(jié)長時程增強(qiáng)和突觸可塑性，促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞的分化。在動物模型中GLP-1受體激動劑能改善學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的認(rèn)知功能，也能減少抑郁行為，改善代謝狀況，包括減輕體重和降低低血糖風(fēng)險。

4.2 非藥物治療

4.2.1 認(rèn)知功能康復(fù) 認(rèn)知功能康復(fù)通常涉及思維過程和工作任務(wù)的訓(xùn)練[45]。一項研究發(fā)現(xiàn)38例心境障礙患者認(rèn)知訓(xùn)練10周之后，大腦活動增加，這些大腦活動增加與言語工作記憶和延遲記憶的提高相關(guān)，訓(xùn)練之后前額葉、顳葉和頂葉區(qū)域的工作記憶任務(wù)改善明顯，海馬區(qū)域活動增加，延遲記憶提高[46]。各種疾病患者認(rèn)知康復(fù)的meta分析也發(fā)現(xiàn)認(rèn)知康復(fù)在心境障礙患者中起著重要的作用[47]，表明認(rèn)知訓(xùn)練后心理社會功能和職業(yè)功能得到改善。

4.2.2 運(yùn)動 越來越多的證據(jù)表明運(yùn)動對認(rèn)知功能有積極影響。Greer等[48]發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度運(yùn)動與空間記憶改善相關(guān)，而在這項研究中發(fā)現(xiàn)不管運(yùn)動強(qiáng)度如何，其他認(rèn)知領(lǐng)域包括注意力，視覺記憶和空間計劃也得到了改善。另一項BD亞癥狀患者研究，也發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度的循環(huán)訓(xùn)練法能改善患者記憶和反應(yīng)速度[49]。

4.2.3 其他 多項研究報道紅細(xì)胞膜多不飽和脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸(DHA)對認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，拮抗認(rèn)知功能下降[50]。很少有研究專門調(diào)查成年人紅細(xì)胞脂質(zhì)成分和認(rèn)知之間的關(guān)系，Ω-3多不飽和脂肪酸如DHA的不足，對認(rèn)知有負(fù)面影響，Ω-3多不飽和脂肪酸的補(bǔ)充可能有益于認(rèn)知功能。多不飽和脂肪酸的補(bǔ)充可能會改善BD患者情緒癥狀[51]。是否認(rèn)知功能也會提高目前尚不明確。

4.2.4 經(jīng)顱磁刺激治療 Nadeau等[52]調(diào)查是否重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療對抑郁癥患者各種認(rèn)知領(lǐng)域有作用，發(fā)現(xiàn)治療后認(rèn)知方面有輕微的改變。然而，也有證據(jù)表明rTMS刺激右半球改善認(rèn)知功能，而刺激左半球?qū)φJ(rèn)知有負(fù)面影響。這種影響是不依賴于抗抑郁藥物治療的作用。

綜上所述，BD與MDD患者認(rèn)知功能比較，結(jié)果是相互矛盾的，兩組疾病認(rèn)知損害的比較需要進(jìn)一步優(yōu)化評估策略，有待進(jìn)一步深入研究；與認(rèn)知障礙相關(guān)的各種影響因素，導(dǎo)致言語記憶、工作記憶、注意力以及執(zhí)行功能等多方面的損害，最終可能發(fā)生輕度認(rèn)知損害或癡呆。因此早期關(guān)注與識別認(rèn)知損害至關(guān)重要，并提倡早期采用藥物治療和非藥物治療聯(lián)合管理治療策略。

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Cognitive impairment and treatment strategies in patients with major depression and bipolar disorder

Wang Yongliang，Wang Xueyi

DepartmentofPsychiatry，theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

R749.4

A

1004-583X(2017)10-0829-05

2017-09-25 編輯:張衛(wèi)國

王學(xué)義，Email:ydyywxy@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.001