尤登攀 宋焱鑫 黃水霞

洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心，河南 洛陽 471000

·論著科研之窗·

奧卡西平聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液對(duì)癲癇患兒的作用機(jī)制研究

尤登攀 宋焱鑫 黃水霞△

洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心，河南 洛陽 471000

目的探討奧卡西平聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液對(duì)癲癇患兒T淋巴細(xì)胞亞群及血清堿性磷酸酶(ALP)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)水平變化的影響。方法選取洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心77例癲癇患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組38例予以單一奧卡西平治療，觀察組39例給予奧卡西平+銀杏達(dá)莫注射液治療，觀察2組臨床治療效果、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及血清ALP、ICAM-1水平變化情況，并統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況及生活質(zhì)量評(píng)分。結(jié)果觀察組總有效率94.87%(37/39)，高于對(duì)照組的71.05%(27/38)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3個(gè)月后觀察組CD3+及CD4+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3個(gè)月后2組血清ALP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組血清ICAM-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率15.38%(6/39)，對(duì)照組為10.53%(4/38)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后觀察組社會(huì)能力、認(rèn)知功能、總體健康、生活質(zhì)量、藥物影響、精神健康及生活滿意度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論銀杏達(dá)莫注射液輔助奧卡西平治療癲癇效果顯著，安全性高，可改善患兒血清ICAM-1水平及T淋巴細(xì)胞亞群，提高其生活質(zhì)量。

癲癇；奧卡西平；銀杏達(dá)莫注射液；T淋巴細(xì)胞亞群；血清堿性磷酸酶；細(xì)胞間黏附分子1

癲癇為臨床常見慢性短暫腦功能失調(diào)綜合征，由大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電引起，多發(fā)于小兒。若延誤治療或治療不當(dāng)極易引發(fā)腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患兒生命[1-2]。本研究將奧卡西平與銀杏達(dá)莫注射液應(yīng)用于癲癇患兒，探討其對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群及血清ALP、ICAM-1水平變化的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心2014-09—2016-08收治的77例癲癇患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組38例，男21例，女17例，年齡4～12(7.50±2.14)歲，病程15 d～4(2.40±1.30)月；其中單純部分性發(fā)作8例，復(fù)雜部分性發(fā)作13例，全身強(qiáng)直性陣攣型發(fā)作17例。觀察組39例，男20例，女19例，年齡5～12(8.47±2.20)歲，病程17 d～5(3.35±1.40)月；其中單純部分性發(fā)作9例，復(fù)雜部分性發(fā)作14例，全身強(qiáng)直性陣攣型發(fā)作16例。2組年齡、病程、性別、癲癇發(fā)作類型等一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理協(xié)會(huì)審批通過。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)編制的《國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇診療指南》中癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)視頻腦電圖確診[3]；(2)年齡均≤12歲；(3)患兒或家屬知曉本研究用藥方案并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)近期使用糖皮質(zhì)激素或抗癲癇藥物治療者；(2)高尿酸血癥史者；(3)合并造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；(4)甲狀腺功能異常或佝僂病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；(5)軟骨發(fā)育不全等骨骼系統(tǒng)疾病者；(6)腦發(fā)育畸形、腦膜炎或腦炎患兒；(7)對(duì)本研究所用藥物成分過敏或其他因素導(dǎo)致無法完成研究者。

1.4方法對(duì)照組口服20～50 mg/(kg·d)奧卡西平(北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153124)治療，持續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H52020031)治療，若患兒≤10歲，以5 mL銀杏達(dá)莫注射液+250 mL葡萄糖注射液(濃度5%)靜滴，>10歲則采取10 mL銀杏達(dá)莫注射液+500 mL葡萄糖注射液靜滴，1次/d，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)(1)治療3個(gè)月后對(duì)比2組臨床治療效果。依據(jù)癲癇發(fā)作情況評(píng)估療效：治療3個(gè)月后患兒癲癇發(fā)作頻率減少不足50%或發(fā)作頻率較原來增加25%以上為無效；癲癇發(fā)作頻率較原來減少≥50%但不足75%為好轉(zhuǎn)；發(fā)作頻率較原來減少≥75%為顯著好轉(zhuǎn)；癲癇發(fā)作完全停止為完全控制[4]。總有效率=(好轉(zhuǎn)+顯著好轉(zhuǎn)+完全控制)/總例數(shù)×100%。(2)于治療前及治療3個(gè)月后均采集空腹靜脈血5 mL，3 000～3 500 r/min離心10～15 min，測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群變化情況，儀器采用美國貝克曼公司流式細(xì)胞儀(CytoFLEX)。(3)采用流式細(xì)胞儀以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定并對(duì)比2組治療前及治療3個(gè)月后ICAM-1水平，以速率法測(cè)定2組血清ALP水平。(4)觀察2組食欲不振、嗜睡、惡心嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)采用癲癇生活質(zhì)量評(píng)估量表(QOLIE-31)對(duì)2組治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括生活滿意度、精神健康、藥物影響、生活質(zhì)量、總體健康、認(rèn)知功能及社會(huì)能力7個(gè)維度，分值越高表示生活質(zhì)量越優(yōu)[5]。

2 結(jié)果

2.1治療效果觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.769，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效對(duì)比 [n(%)]

2.2 2組T淋巴細(xì)胞亞群及血清ALP、ICAM-1水平比較治療3個(gè)月后與對(duì)照組比較，觀察組CD3+及CD4+均較高，CD8+較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前2組血清ICAM-1及ALP水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后與對(duì)照組比較，觀察組血清ICAM-1水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3不良反應(yīng)2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.087，P>0.05)。見表3。

表2 2組治療前后T細(xì)胞亞群各指標(biāo)及血清ALP、ICAM-1水平比較

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 [n(%)]

2.4生活質(zhì)量治療前2組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后與對(duì)照組比較，觀察組社會(huì)能力、認(rèn)知功能、總體健康、生活質(zhì)量、藥物影響、精神健康及生活滿意度評(píng)分均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.087，P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較分)

3 討論

癲癇為小兒多發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，發(fā)病率較高。相關(guān)監(jiān)測(cè)資料顯示，我國約600萬癲癇患者，具有發(fā)病率高、病情進(jìn)展迅速、病情兇險(xiǎn)、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，對(duì)患兒健康成長及日常生活造成極大影響[6-7]。有資料顯示，免疫因素可經(jīng)某種渠道或機(jī)制促進(jìn)癲癇的發(fā)生、發(fā)展，加劇病情。而T淋巴細(xì)胞不僅是細(xì)胞免疫的承擔(dān)者，且具有較強(qiáng)調(diào)節(jié)體液免疫的作用，CD3+、CD4+、CD8+等T淋巴細(xì)胞亞群為反映T淋巴細(xì)胞功能的重要指標(biāo)[8-9]。如何選取科學(xué)、合理藥物改善CD3+、CD4+、CD8+水平，改善患兒免疫功能，控制癲癇發(fā)作已成為神經(jīng)內(nèi)科研究重點(diǎn)。

既往臨床多采用魯米那及苯妥英鈉等抗癲癇藥物治療，可有效控制患兒病情，但長期使用此類抗癲癇藥物易引發(fā)共濟(jì)失調(diào)、震顫、困倦等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，影響患兒骨代謝，導(dǎo)致其骨量減少、骨密度降低，影響骨骼發(fā)育，誘發(fā)骨質(zhì)疾病。約60%患者在長期服用抗癲癇藥物后會(huì)出現(xiàn)不同程度的骨密度減少或骨質(zhì)疏松，不利于預(yù)后[10]。奧卡西平為卡馬西平10-酮衍生物的一種，口服后經(jīng)由胃腸道吸收進(jìn)入機(jī)體，于機(jī)體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化、代謝為羥基衍生物，將腦細(xì)胞電壓依賴性鈉離子通道阻斷，進(jìn)而抑制病灶放電的散布，達(dá)到抗癲癇效果，且其可抑制鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜電位，同時(shí)其生物利用度較高，可于機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)化為10-羥基卡馬西平，發(fā)揮雙重抗癲癇作用，在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相互調(diào)控下糾正患兒體液免疫及細(xì)胞免疫功能紊亂現(xiàn)象。此外，該藥不經(jīng)細(xì)胞色素酶P450肝臟酶代謝，相對(duì)苯妥英鈉等傳統(tǒng)抗癲癇藥物更為安全[11]。但臨床應(yīng)用中仍發(fā)現(xiàn)部分患兒出現(xiàn)腦電圖惡化及認(rèn)知功能減退現(xiàn)象，需輔助其他藥物治療。

張娟等[12]研究指出，銀杏達(dá)莫注射液輔助丙戊酸鈉治療不同類型的小兒癲癇效果較佳，總有效率高達(dá)90.90%，不僅可有效控制癲癇發(fā)作，且安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為15.90%。銀杏達(dá)莫注射液是一種中西藥復(fù)方制劑，主要組成成分為銀杏黃酮苷類、銀杏內(nèi)酯及雙密噠莫。藥理研究認(rèn)為，銀杏酮苷可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善血流，降低心肌氧耗，抑制血小板聚集及釋放，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，減少ICAM-1產(chǎn)生，改善冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而控制癲癇發(fā)作；且其可清除損害神經(jīng)細(xì)胞的自由基，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善微循環(huán)，提升機(jī)體紅細(xì)胞變形能力，降低血黏度，從而改善神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)；同時(shí)，其可拮抗興奮性氨基酸毒性，在抗癲癇過程中改善患兒免疫功能，提高其抵御外源微生物侵犯的能力，不僅緩解其癲癇發(fā)作痛苦，且可減少感染性疾病的發(fā)生，改善患兒生活質(zhì)量[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率及CD3+、CD4+均高于對(duì)照組，CD8+及血清ICAM-1水平均低于對(duì)照組，提示對(duì)癲癇患兒予以銀杏達(dá)莫注射液與奧卡西平治療，可改善血清ICAM-1水平及T淋巴細(xì)胞亞群，控制癲癇發(fā)作，提高療效。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療3個(gè)月后社會(huì)能力、認(rèn)知功能、總體健康、生活質(zhì)量、藥物影響、精神健康及生活滿意度評(píng)分均高于對(duì)照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，說明銀杏達(dá)莫注射液輔助奧卡西平治療癲癇，并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，且可提高患兒生活質(zhì)量。本研究亦存在一定不足：(1)隨機(jī)分組時(shí)未結(jié)合盲法進(jìn)行分組，存在偏倚的可能；(2)未與傳統(tǒng)抗癲癇藥物進(jìn)行對(duì)比研究，有待臨床擴(kuò)大樣本量設(shè)置多個(gè)分組，進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，癲癇病程較長、易反復(fù)發(fā)作，加之患兒個(gè)體差異較大、治療窗窄，故在使用銀杏達(dá)莫注射液與奧卡西平治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以達(dá)到安全有效用藥的目的，從而提高癲癇發(fā)作控制率。

[1] Ryvlin P，Nashef L，Lhatoo SD，et al.Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS)：a retrospective study[J].Lancet Neurol，2013，12(10)：966-977.

[2] 莊另發(fā)，趙莞，盛飛鳳.小劑量托吡酯聯(lián)合奧卡西平治療小兒癲癇的效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12(7)：106-109.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南-癲癇病分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：7.

[4] 黃從剛，卞紅強(qiáng)，羅正利，等.左乙拉西坦和托吡酯治療癲癇療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13(5)：499-503.

[5] Glauser T，Shinnar S，Gloss D，et al.Evidence-based guideline：treatment of convulsive status epilepticus in children and adults：report of the guideline committee of the American Epilepsy Society[J].Epilepsy Curr，2016，16(1)：48-61.

[6] 馬碧泓，黃琴蓉，肖農(nóng).奧卡西平在癲癇患兒體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及影響血藥濃度的因素[J].兒科藥學(xué)雜志，2016，22(8)：54-58.

[7] Kim H，Thurman DJ，Durgin T，et al.Estimating Epilepsy Incidence and Prevalence in the US Pediatric Population Using Nationwide Health Insurance Claims Data[J].J Child Neurol，2016，31(6)：743-749.

[8] 李濟(jì)世.奧卡西平治療癲癇對(duì)甲狀腺激素水平影響的觀察[J].貴州醫(yī)藥，2016，40(7)：728-730.

[9] Klang A，Schmidt P，Kneissl S，et al.IgG and comple-ment deposition and neuronal loss in cats and humans with epilepsy and voltage-gated potassium channel complex antibodies[J].J Neuropathol Exp Neurol，2014，73(5)：403-413.

[10] 李龍寬，謝娟，張玲敏，等.左乙拉西坦及奧卡西平對(duì)癲癇患兒丙戊酸鈉及其代謝產(chǎn)物2-丙基-2-戊烯酸血藥濃度的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36(1)：41-45.

[11] 羅志紅，楊斌.奧卡西平對(duì)癲癇患兒骨代謝的影響[J].安徽醫(yī)藥，2016，20(9)：1 759-1 762.

[12] 張娟，郭黎.丙戊酸鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療不同類型小兒癲癇的療效[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18(17)：102-104.

[13] 周群，侯東彬.銀杏達(dá)莫注射液的藥理作用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國藥房，2013，24(28)：2 686-2 688.

(收稿 2017-03-03)

責(zé)任編輯：夏保軍

Studyonthemechanismofoxcarbazepinecombinedwithginkgodipyridiuminjectiononchildrenwithepilepsy

YouDengpan，SongYanxin，HuangShuixia

LuoyangWomenandChildren′sMedicalCareCenter，Luoyang471000，China

ObjectiveTo investigate the effect of oxcarbazepine combined with ginkgo dipyridamole injection on T lymphocyte subsets，serum alkaline phosphatase (ALP) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) levels in children with epilepsy.MethodsA total of 77 children with epilepsy in Luoyang Women and Children′s Health Care Center were randomly divided into control group (n=38)and observation group (n=39).The control group was treated with single oxcarbazepine，the observation group was treated with oxcarbazepine + ginkgo dipyridamole injection.The clinical treatment effect，T lymphocyte subsets (CD3+，CD4+，CD8+) and serum ALP and ICAM-1 levels were observed and compared between the two groups and the incidence of adverse reactions and quality of life scores were statistically analyzed.ResultsThe total effective rate in the observation group (94.87%，37/39) was higher than that in the control group (71.05%，27/38)，the difference was statistically significant (P<0.05).T lymphocyte subsets：CD3+and CD4+in the observation group were higher than those in the control group after 3 months of treatment，while CD8+was lower than that of the control group，the difference was statistically significant (P<0.05).There was no significant difference in serum ALP level between the two groups after 3 months of treatment (P>0.05)，while the serum ICAM-1 level in the observation group was lower than that in the control group，the difference was statistically significant (P<0.05).The incidence of adverse reactions in the observation group was 15.38% (6/39)，the control group was 10.53% (4/38)，the difference was not statistically significant (P>0.05).After 3 months of treatment，the social competence，cognitive function，overall health，quality of life，drug effects，mental health and life satisfaction scores of the observation group were higher than those of the control group，the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionOxcarbazepine combined with ginkgo dipyridium injection in the treatment of epilepsy have a significant efficacy，with higher safety，which can improve the serum ICAM-1 level and T lymphocyte subsets and improve the quality of life.

Epilepsy；Oxcarbazepine；Ginkgo dipyridium injection；T lymphocyte subsets；Serum alkaline phosphatase；Intercellular adhesion molecule 1

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.16.005

洛陽市科技局科技攻關(guān)項(xiàng)目(130201813)

R742.1

A

1673-5110(2017)16-0017-04

△通信作者：黃水霞，女，本科，主任醫(yī)師。研究方向：新生兒疾病治療。Email：646086053@qq.com