張 琳，蔡浩剛，曹振波

ZHANG Lin1，2，CAI Hao-gang2，CAO Zhen-Bo1

維生素D對骨骼肌健康的影響及其機制的研究進展

張 琳1，2，蔡浩剛2，曹振波1

ZHANG Lin1，2，CAI Hao-gang2，CAO Zhen-Bo1

維生素D是20世紀初發(fā)現的一種脂溶性維生素，其經典作用是調節(jié)鈣、磷代謝維持骨健康。近年，隨著骨骼肌細胞中維生素D受體的發(fā)現，維生素D對骨骼肌健康的作用成為新的研究熱點。研究認為，維生素D通過基因機制和非基因機制發(fā)揮作用。觀察性研究發(fā)現，無論是普通人群還是運動員，其維生素D濃度與骨骼肌健康程度有關；但維持骨骼肌健康的最佳血清25（OH）D濃度還未確定。隨機對照試驗研究關于維生素D補充對骨骼肌形態(tài)、骨骼肌運動表現等的作用尚無定論，上肢和下肢不同肌群對維生素D補充的適應性反應存在差異，可能與維生素D受體濃度和基因多態(tài)性有關。此外，維生素D可能通過增加內源性睪酮，而具有增進身體機能的潛在作用，這在體育領域具有重要意義，但其機制還有待深入探討。

維生素D；骨骼?。痪S生素D缺乏；肌肉功能；維生素D受體；雄性激素

前言

維生素D屬于脂溶性甾醇類化合物，人體所需90%的維生素D來源于太陽光中波長為290～315 nm的紫外線B（UVB）照射皮膚而產生。在人體中，維生素D3既可以通過調節(jié)鈣、磷代謝作用于靶器官，也可以通過其活性形式1α，25-二羥基維生素D3［1α，25（OH）2D3］與維生素D受體（Vitamin D Receptor，VDR）結合而發(fā)揮生物學作用。傳統的維生素D靶器官為骨骼、甲狀旁腺、小腸和腎臟等，隨著研究深入，VDR被發(fā)現存在于骨骼之外的多種組織和器官中，維生素D的作用已超出傳統范圍［25，108］，人們對維生素D的健康效應有著廣泛期待，然而，維生素D缺乏卻成為一個全球公共健康問題。通常以血清25-羥基維生素D［25（OH）D］濃度作為人體維生素D營養(yǎng)狀況的評價指標，美國醫(yī)學研究院（IOM）推薦其濃度至少為50nmol/L以保證骨骼健康，但由于研究證據有限，沒有制定非骨骼健康效應的血清25（OH）D濃度閾值［61］。

骨骼肌細胞中維生素D受體的發(fā)現，使維生素D與骨骼肌健康的關系成為新的研究領域和研究熱點，國外已開展了大量研究，但國內的相關研究較少，本文將圍繞維生素D與骨骼?。×Α⒓∪夤δ艿龋┑年P系、維生素D補充對骨骼肌健康的作用及作用機制等主題展開綜述，梳理和總結現有研究成果和進展，以期為今后的研究提供思路。

1 維生素D與骨骼肌健康的關系——觀察性研究

1.1 非運動員人群的研究

目前，已有研究對維生素D濃度與人體骨骼肌健康的關系進行了橫斷面或前瞻性研究，多數研究主要針對老年人群，而且對男、女混合人群和絕經后婦女的研究占多數，單獨對男性的研究較少。循環(huán)25（OH）D濃度與身體活動能力的正相關關系已經在針對老年人的研究中證實［44，116］。Bischoff-Ferrari等［12］人對 “美國國家健康與營養(yǎng)調查Ⅲ（NHANES Ⅲ）”中4 100名老年人（60歲以上，49%為女性）的分析結果顯示：較高的血清25（OH）D濃度（40～94 nmol/L）與較好的下肢功能（2.5 m步行測試、坐立活動測試）有關。Beauchet等［8］對法國411名65歲及以上的社區(qū)老年人（其中57.9%為女性）調查顯示，較低的血清25（OH）D濃度（＜25 nmol/L）與老年人步態(tài)控制能力降低有關。Scott等［94］、Visser等［107］、Gerdhem等［44］人的前瞻性研究結果表明，低25（OH）D濃度可能與隨年齡增加而出現的肌力下降和肌肉質量丟失有緊密關系，與較差的身體活動能力（如步速、平衡能力）有關。Liu等［74］對 50～70歲的中國中老年人為期6年的研究發(fā)現，低25（OH）D濃度與四肢肌肉質量丟失有關，并獨立于骨密度、炎癥、飲食和其他風險因子。兩項對絕經后較年輕女性［98］和年老女性［79］的研究均顯示，血清25（OH）D濃度與該人群的肌肉功能（步速、站立平衡、坐站活動測試）、肌力（握力、下肢肌力）有關。

一些觀察性研究探討了維生素D濃度與人體骨骼肌健康關系的性別差異。一項對1 065名美國老年男、女性的研究結果顯示：與較高的25 （OH）D濃度（≥115nmol/L）相比， 25 （OH）D濃度低于80 nmol/L的女性身體活動能力（計時站立行走和椅子坐立測試）較差，并且在超過2.5年的時間里她們的身體活動能力下降速率更快，但是，同研究中的老年男性沒有發(fā)現這樣的結果［32］。另一個對337名美國老年人的研究結果顯示，肌肉質量只與女性而不是男性的25 （OH）D濃度顯著正相關［66］。Chan等［24］開展了只針對男性老年人的研究，通過對香港939名老年男性（65歲及以上）的研究，沒有發(fā)現基線25 （OH）D濃度與握力、四肢骨骼肌質量、身體活動能力（6 m步速、計時5次坐立測試）有顯著關系。但值得注意的是，該研究受試者身體活動水平較高，94.1%受試者血清25 （OH）D濃度較充足（≥50 nmol/L），平均值為77.9±20.5 nmol/L，這些可能是影響結果的因素。上述研究的結果提示，維生素D濃度與骨骼肌肌肉質量和肌肉功能的關系可能存在性別差異，或許與女性有更高的相關性；差異形成的原因還不確定，可能與基線循環(huán)維生素D水平、瘦體重、肌肉力量、身體活動水平、循環(huán)睪酮水平（一種促進肌肉合成作用的激素）不同有關［4，46］。

在探討維生素D與骨骼肌健康關系時，應盡量排除混雜因素的干擾，與維生素D相關的混雜因素包括：人口統計學特征、疾病數量、采血季節(jié)、身體質量指數（BMI）、身體活動量、血清甲狀旁腺激素（PTH）水平、吸煙、喝酒、飲食習慣等。Houston等［65］人對976名65歲以上老年人的研究發(fā)現，在調整了混雜因素后維生素D濃度與握力、簡易軀體能力測試（Short Physical Performance Battery，SPPB）得分顯著正相關。Tieland等［101］人的研究也支持這一結果，對127名荷蘭老年人（含61%女性）的研究結果顯示，在調整了混雜因素后維生素D濃度與握力、四肢肌肉質量、SPPB得分具有顯著性正相關。

近年，對不同年齡人群的研究不斷涌現。孫曉敏等［100］對21～79歲（平均59.2±14.7歲）的日本男性、Grimaldi等［53］對20～76歲美國男女展開了調查，均使用多元線性回歸分析（調整了年齡和性別等混雜變量）結果表明：大跨度年齡范圍、健康非運動員人群的維生素D濃度與肌力呈顯著性正相關，提示，維生素D對肌力的影響并不限于老年人。Grimaldi等［53］的研究還發(fā)現，雖然在調整了年齡和性別后，較高的維生素D濃度與手臂和腿部肌肉力量正相關，但是，進一步控制其他混雜因素后，只有上肢等長和等速肌力、膝等長肌力與維生素D之間的關系還存在，提示，維生素D與肌力的關系可能受肌群、測量方法等的影響。Ceglia等［21］人對1 219名30～79歲（平均47.9±12.8歲）的波士頓男性的研究發(fā)現，在調整了多個生活方式變量后維生素D與瘦體重、握力或身體活動能力沒有顯著相關性，這可能進一步驗證了如前所述的性別差異，此外，該研究中受試者較年輕，生理功能較好，且非高加索人所占比例較大，有研究顯示，種族差異可能是維生素D的混雜因素［28，35，115］。Redzic等［91］人的一項系統綜述和Meta分析顯示，較高25（OH）D濃度可能有利于保持和提高18～65歲健康成人的肌肉力量；性別、研究樣本量、基線身體活動水平和肌力測試程序（不同肌肉部位、測試指標、測試設備和方法等）是影響成人維生素D與肌力之間關系的主要因素。

一些對兒童、青少年的橫斷面研究也報道了維生素D濃度與肌力或體適能的正相關關系。Carson等［20］的研究結果顯示：血清25（OH）D濃度較高（＞51nmol/L）的15歲男生肌力（握力）顯著高于血清25（OH）D濃度較低者（＜32nmol/L），而15歲女生和12歲男生、女生血清25（OH）D與肌力沒有顯著關系。一項對12～14歲女孩的研究顯示，血清25（OH）D濃度（平均為29 nmol/L）與下肢力量、爆發(fā)力、跳速、縱跳高度呈顯著性正相關［111］。對301名中國青少年女孩的研究也顯示，在調整了混雜因素后，維生素D濃度（平均為34 nmol/L）與握力呈顯著性正相關［41］。一項對歐洲青少年［平均血清25（OH）D濃度為58.5 nmol/L， 53%為女孩］的研究顯示，調整了混雜因素后女孩的維生素D濃度與下肢力量（立定跳遠）［52］和握力［104］呈顯著性正相關。上述研究顯示了青少年維生素D水平與肌力可能有關，是否存在性別差異仍需要大量研究來探索，且目前還缺乏針對兒童青少年的前瞻性研究。

此外，有橫斷面研究發(fā)現，不同形式的維生素D與肌肉的關系可能有所不同。Marantes等［77］對667名21～97歲男、女的研究發(fā)現，25（OH）D與肌肉質量、握力和等長伸膝肌力無顯著相關性，而較低1，25（OH）2D3濃度與65歲以下男、女較低的肌肉力量、女性較低的等長伸膝肌力顯著相關，提示，維生素D代謝物與肌肉健康的關系需要進一步細化研究。

1.2 運動員的維生素D水平及其與肌肉功能的關系

充足的維生素D水平對運動員來說是必不可少的，尤其是骨生長和細胞生長活躍的青少年運動員［103，106］。但有研究發(fā)現，運動員維生素D缺乏或不足也非常普遍。2015年的一個Meta分析顯示，44%～67%的運動員維生素D濃度未達到充足標準［39］；Close等［27］研究中的10名足球運動員，Wyon等［119］研究中的24名芭蕾舞者，Dubnov-Raz等［37］研究中的54名青少年游泳運動員，維生素D濃度全部低于充足標準（75 nmol/L）。室內訓練、高緯度地區(qū)、冬季和早春，運動員更易發(fā)生維生素D不足或缺乏［39］；即使同一運動隊中，運動員維生素D濃度個體差異也很大［60，78］。Valtue?a等［105］人對巴塞羅那408名32種不同運動項目高水平運動員的調查顯示，即使在夏季仍然有87%的運動員維生素D不足，任何季節(jié)室外訓練運動員維生素D濃度均高于室內訓練運動員；其他多個研究支持這一觀點［29，55］。雖然一些研究顯示大部分運動員每日飲食攝入維生素D沒有達到推薦量，但普遍認為，內源性合成不足是造成維生素D不足的主要原因，運動員缺乏有效的陽光暴露是最主要的風險因素［55，87］。因此，紫外線B（UVB）照射甚至被認為是機能增進的手段，被推薦用于改善運動能力和降低長期運動引起的疼痛［18］。陽光中紫外線B強弱隨緯度不同、季節(jié)變化而變化，因此，導致人體維生素D濃度存在波動。有研究顯示，北緯35°以上的地區(qū)，冬季太陽光入射角太小，以至于絕大多數UVB被臭氧層吸收，人體皮膚合成維生素D非常少，甚至為零［63，84，113］，運動員在冬季和早春維生素D濃度可能會降到最低［83，118］。此外，多個研究顯示較年輕的運動員維生素D濃度更低［50，87，105］，但具體原因還有待進一步探討。

由于維生素D與骨骼肌健康存在相關關系，不難推測與維生素D缺乏有關的肌肉功能減弱必將引起運動員運動能力下降。目前，陸續(xù)有研究開始關注運動員的維生素D水平與骨骼肌功能的關系，但是，由于研究數量還非常有限，且所選取的運動項目、運動員的基線維生素D水平以及機能測試方法的不同，還不能得出運動員的維生素D水平與骨骼肌功能之間關系的一致結論。針對53名青少年和大學男性冰球運動員的研究表明：在調整了混雜因素后血清25（OH）D濃度與相對握力呈顯著性正相關，還發(fā)現血清25（OH）D濃度與深蹲跳開始姿勢的傾斜度和發(fā)力速度顯著正相關［40］。針對67名男性職業(yè)足球運動員的研究也顯示，血清25（OH）D濃度與運動員深蹲跳、沖刺跑和O2max顯著相關［71］。同樣是針對職業(yè)足球運動員的研究［72］也發(fā)現，波蘭職業(yè)足球運動員血清25（OH）D只與非優(yōu)勢腿（左腿）150?/s等速伸膝肌力有顯著關系，而與握力不相關。然而，Dubnov-Raz等［36］人對80名以色列男、女性青少年（14±1.6歲）游泳運動員的研究沒有發(fā)現血清維生素D濃度與力量（握力）、平衡或游泳能力有顯著相關關系，該研究中受試者維生素D營養(yǎng)狀況較好（只有14%的受試者維生素D缺乏）可能是導致與上述研究結果不一致的原因之一。Hamilton等［59］人對342名卡塔爾職業(yè)足球運動員的研究結果顯示，與25（OH）D濃度低于25 nmol/L相比，濃度大于50 nmol/L的受試者非優(yōu)勢腿（左腿）股四頭肌和腘繩肌300?/s等速向心肌力、股四頭肌60?/s等速離心肌力顯著較大，然而在調整體重或腿部肌肉質量之后，這種統計學顯著性消失。這表明，足球運動員的維生素D水平與骨骼肌功能之間的關系可能是依存于肌肉質量而存在的。近期的綜述研究建議，運動員維生素D缺乏會降低肌肉功能，減少肌力和肌肉爆發(fā)力的產生以及睪酮分泌，延長訓練后恢復時間［31］。因此，維生素D缺乏可能更容易出現身體機能受損。

今后應對維生素D缺乏以及其他項目運動員展開進一步的研究。

1.3 維持骨骼肌健康的維生素D適宜濃度

運動員可能需要比普通人群更高的循環(huán)維生素D水平，因為運動員對鈣的需求較大，這些可能是運動員較容易出現維生素D不足或缺乏的原因，或許只有較高的循環(huán)維生素D濃度才能滿足運動員肌肉功能需要。常用的評價人體維生素D現狀的標準是否適用于運動員，是否足以維持正常的骨骼肌功能，還值得商榷。

對維生素D缺乏的界定從最初的臨床佝僂病的診斷擴展到以血清25（OH）D濃度為基礎的定義。2011年，美國醫(yī)學研究院（IOM）推薦將血清25（OH）D作為人體維生素D營養(yǎng)狀況評價指標，其報告指出，在某種程度上以甲狀旁腺激素（PTH）數據為基礎，缺乏維生素D被定義為25（OH）D低于50 nmol/L，維生素D足夠至少為50 nmol/L［112］。許多研究還經常使用維生素D濃度切點：維生素D缺乏為＜50 nmol/L，維生素D不足為50～75 nmol/L，維生素D充足為≥75 nmol/L［61，64］。

值得注意的是，上述標準是基于能確保適宜的骨骼健康而設定的；如果作為促進非骨骼健康的建議，證據還不夠充分［61］。目前還沒有公認的、保障肌肉功能的最佳血清25（OH）D濃度的標準。Heaney［62］認為，骨骼肌可能需要較高的血清25（OH）D濃度，而其他組織可能較低的濃度就足夠了，推薦血清25（OH）D濃度達到120～225 nmol/L能確保各器官系統充分受益；至少血清25（OH）D濃度應達到100 nmol/L以確保維生素D開始儲存于肌肉和脂肪組織中以便被利用［18］。Barger-Lux等［6］人對26名健康男性的研究認為，夏季末人體25（OH）D濃度約達到127 nmol/L 才能避免冬季末25（OH）D濃度降到75 nmol/L 以下。Galan等［42］研究認為，為確保專業(yè)足球運動員冬季末維生素D充足，其秋季血清25（OH）D濃度應達到122.7 nmol/L。本團隊最近的一個Meta分析（尚未發(fā)表）結果顯示，運動員血清25（OH）D濃度達到85 nmol/L以上，肌力才會出現明顯改善。總之，關于運動員肌肉功能的最佳維生素D濃度還未達成共識，仍需深入研究，建議長期監(jiān)控運動員尤其是室內訓練運動員維生素D水平，對其進行評估并對缺乏或不足的運動員進行維生素D補充干預治療。

2 維生素D對骨骼肌健康的作用——隨機對照試驗研究

通過隨機對照試驗，能使研究者真正了解維生素D與肌肉健康之間的因果關系。早期的干預研究較多的是針對普通人群，近年對運動員的隨機對照研究逐漸增多。

2.1 非運動員人群的干預研究

Beaudart等［9］對1966—2014年1月間篩選后納入的30篇隨機對照研究（RCT）文獻進行了Meta分析，認為普通非運動員人群（10～99歲，平均61.1歲）補充維生素D對下肢肌肉力量有顯著改善作用，而對握力、肌肉質量和爆發(fā)力沒有明顯作用。Stockton等［99］對2010年以前的相關RCT文獻進行了Meta分析發(fā)現：普通非運動員人群（20～99歲）基線25（OH）D 濃度小于25 nmol/L，補充維生素D對肌肉力量有顯著作用，基線25（OH）D 濃度大于25 nmol/L，無顯著作用。綜合上述兩個Meta分析的結果提示：上肢肌力和下肢肌力、肌力和爆發(fā)力對維生素D補充的適應性反應可能存在差異。

表1展示了上述兩篇Meta分析中未納入的自2010年以來的相關文獻。有7個研究對上肢或下肢肌力和下肢爆發(fā)力進行了測試，主要采用握力、下肢等長或等速肌力測試、臥推、縱跳等方法，有7個研究進行了肌肉功能測試，包括坐立試驗、身體搖擺測試、計時起立行走測試、簡易軀體能力測試（SPPB）和6 min步行距離測試等?？梢?，各研究采用了不同的測試方法，這些測試方法的效度如何，選取的是否合理沒有人去驗證，如何選取有效的肌肉相關指標和測試是今后研究迫切需要解決的問題。

表1所列研究中，有5個研究針對50歲以上中老年人，其中，有2個干預研究采用間斷性維生素D補充，即Hansen等［60］人的研究是每15天補充1次50 000國際單位（IU）維生素D3，Witham等［117］人的研究是5個月補充2次100 000 IU維生素D2，雖然干預后25（OH）D濃度顯著提高，但肌肉功能測試沒有顯著提高，提示，間斷性維生素D補充可能對肌肉功能沒有改善作用。另有2個研究顯示瘦體重和肌纖維橫斷面積顯著增加，2個研究顯示干預后下肢肌力增加和身體搖擺降低，提示老年人姿勢平衡能力改善，因此維生素D可能通過改善下肢肌力、II型肌纖維比例和姿勢平衡，在預防老年肌肉衰減癥和老年人跌倒方面發(fā)揮作用，驗證了之前的觀察性研究［96，97］和Meta分析研究［11，69，85］的結果，即低維生素D濃度與老年人跌倒具有顯著性相關。

針對青年人的研究有5個，其中，3個包含男、女受試者的研究和1個對男性的研究結果顯示：雖然干預后受試者的血清25（OH）D濃度顯著提高并達到了較高水平，但是肌力或肌肉功能無顯著變化；由于干預時間較短（均不超過3個月）、受試者人數較少（均不超過30人）和肌肉相關測試方法不同等原因，這些研究的結論缺乏代表性。Goswami等［51］對153名維生素D嚴重缺乏（＜25 nmol/L的青年女性持續(xù)6個月的研究發(fā)現，維生素D補充后握力顯著提高，提示，維生素D嚴重缺乏的青年女性能夠從維生素D 補充中受益，性別、基線維生素D水平、干預時間等可能是影響骨骼肌適應性變化的因素。

顯然，補充維生素D在改善肌肉健康方面可能具有重要的臨床意義，但補充維生素D對不同人群骨骼肌作用效果存在較大差異?，F有研究中受試者基線和干預后25（OH）D濃度分布差異較大，肌肉相關測試方式種類較多，干預劑量和干預時間不統一等原因，導致各研究之間很難定量的比較，這些是今后研究設計中應控制的因素，尤其是應采用統一的、更有效的肌肉相關測試方法。

2.2 運動員的干預研究

雖然如前所述，維生素D缺乏也廣泛存在于運動員中，但是還未見運動員主動補充維生素D的報道，運動員補充維生素D的干預研究也不多（表2）?，F有研究中主要使用維生素D3作為干預，9個研究進行了肌力測試［26，27，37，82，86，95，102，119，120］，測試方法包括：握力、臥推、背肌力、股四頭肌和腘繩肌等速肌力、股四頭肌等長肌力、杠鈴蹲舉、腿推舉等測試；8個研究進行了爆發(fā)力測試，主要是縱跳高度測試。

Wyon等對室內訓練柔道運動員［120］一次大劑量的維生素D3補充后第8天和對芭蕾舞者［119］2 000 IU/天持續(xù)4個月的連續(xù)干預研究均發(fā)現，血清25（OH）D濃度顯著增加，同時肌肉力量和爆發(fā)力顯著提高。Close等［27］對足球運動員干預（5 000 IU/天，持續(xù)2個月）發(fā)現，受試者25（OH）D濃度顯著增加（從70%的受試者25（OH）D濃度小于50 nmol/L到60%的受試者25（OH）D濃度大于100 nmol/L），肌力和爆發(fā)力亦顯著提高。與之不同，Close等［26］的另一些研究采用間斷性維生素D補充（每星期1次20 000 IU或40 000 IU維生素D）持續(xù)3個月，沒有發(fā)現肌力和肌肉功能顯著改善。Shanely等［95］采用600 IU/天只持續(xù)1.5個月的研究顯示，干預后血清25（OH）D濃度雖然顯著增加，但仍小于100 nmol/L，也沒有發(fā)現肌力和肌肉功能顯著改善。上述研究說明，持續(xù)的、大劑量、較長時間的維生素D補充可能更容易引起運動員肌肉的適應性變化，另一方面，可能由于運動員相對較高的肌肉功能導致運動員對維生素D補充的作用不敏感。雖然，Cannell等［17］和Heaney［62］建議血清25（OH）D濃度為120～225 nmol/L，不低于100 nmol/L是最佳濃度，但是，高水平運動員最佳血清25（OH）D濃度和正確的補充方法還有待于進一步研究確定。目前，研究者普遍認可：維生素D缺乏運動員尤其是室內訓練運動員應該適當補充維生素D，使血清維生素D達到充足水平。但是，以改善運動表現或提高訓練效果為目的而推薦運動員大量補充維生素D，由于證據不足目前不能做出這樣的建議，還需要大量的研究作為依據。無論是對普通人群還是運動員，維生素D對其肌肉功能的作用還需研究來驗證，今后的干預研究應加以完善：采用相對統一、敏感的肌肉功能測量手段；是否可以根據預期干預后維生素D濃度（如120 nmol/L）來制定干預劑量和干預時間？這些問題還需進一步深入研究。

表1 近年普通人群維生素D補充對肌肉影響的干預研究Table 1 Intervention Study on the Effects of Vitamin D Supplementation on Muscle in General Population

表2 維生素D補充對運動員肌肉功能影響的干預研究Table 2 Intervention Study on the Effects of Vitamin D Supplementation on Muscle in Athletes

3 維生素D及其受體對骨骼肌的作用機制

無論是觀察性研究或干預研究，均顯示維生素D對骨骼肌健康可能具有積極作用，進一步了解其作用機制，將有利于理解二者之間的關系。目前認為，維生素D通過基因作用和非基因作用對骨骼肌形態(tài)、功能和代謝發(fā)揮作用［48］。3.1 基因作用

如圖1所示，1，25（OH）2D3進入骨骼肌細胞后與VDR結合，引起VDR構象改變，與維甲酸X受體（RXR，Retinoid X Receptor，亦稱為視黃醇X受體）形成二聚體，復合物（1，25D-VDR-RXR）識別并結合于靶基因特定DNA上的維生素D反應因子（VEREs，Vitamin D Response Elements），激活或抑制靶基因的表達。在骨骼肌，1，25D-VDR-RXR復合物調控多種蛋白質的基因表達［48］，包括鈣結合蛋白（Calbindin）和胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP-3）［58］，引起mRNA表達及肌纖維增殖分化相關蛋白質合成［43］。

Girgis等人［49］研究驗證了維生素D通過骨骼肌內基因機制（調控鈣結合蛋白基因表達）對肌內鈣調控的重要作用。Girgis等［49］對維生素D受體敲除（VDRKO）小鼠與對照組、維生素D缺乏與維生素D充足小鼠的握力、骨骼肌質量及組織學和基因表達等進行比較研究，發(fā)現與對照組相比，VDRKO小鼠的握力、肌肉質量和肌纖維直徑均顯著偏小，而維生素D缺乏小鼠與維生素D充足小鼠相比，只有握力顯著偏小，肌肉質量和肌纖維直徑無顯著差異，提示，VDRKO和維生素D缺乏可能對肌肉力量、肌肉形態(tài)的影響不同。進一步基因研究發(fā)現，VDRKO小鼠和維生素D缺乏小鼠均表現出肌肉生長抑制素mRNA（Myostatin mRNA）表達顯著增加，鈣結合蛋白（Calbindin）表達顯著下調。除此之外，VDRKO小鼠還表現出肌源性調節(jié)因子MyoD 和Myf5（細胞分化所必需的調節(jié)因子）表達顯著上調，提示，VDRKO和維生素D缺乏對肌肉基因調控途徑有差別，這或許是兩者肌肉表型不同的原因。另外，也有研究顯示，與正常組相比，VDRKO小鼠的肌纖維直徑減少20%，I型和II型肌纖維均萎縮［48］，且表現出肌源性的轉錄調節(jié)蛋白因子增加［38，109］，表明1，25（OH）2D3與VDR在代謝過程和骨骼肌轉錄調節(jié)方面的直接作用。Garcia等［43］人的研究亦發(fā)現1，25（OH）2D3能下調肌肉生長抑制素表達。但維生素D是否對成肌細胞增殖和分化有積極作用，仍有爭議；VDR在肌肉發(fā)展中調控作用的精確機制，及與肌肉生長抑制素的內在聯系有待進一步闡明。

圖1 維生素D對骨骼肌的作用示意圖［48］Figure1. Direct and Indirect Effects of Vitamin D on Muscle

維生素D的基因作用要通過維生素D受體（VDR）來實現，近年，VDR及其基因多態(tài)性對骨骼肌的影響引起廣泛關注。Bischoff-Ferrari等［13］人的研究認為VDR表達隨年齡增加而減少。VDR數量的減少或許會降低肌纖維對1，25（OH）2D3的敏感性反應，可能進一步加劇年齡增加所導致的肌力下降幅度［57］。

為提高骨骼肌中VDR濃度，或許可以通過維生素D補充、抗阻訓練等方法來實現。Ceglia等［22］研究顯示，4個月維生素D補充，老年女性骨骼肌細胞中VDR數量增加30%，肌纖維橫斷面增加10%；Pojednic等［90］人也有類似發(fā)現，證明了維生素D及其受體對骨骼肌調節(jié)的直接作用。Makanae等［76］人對大鼠的研究發(fā)現，抗阻訓練而非耐力訓練能夠增加骨骼肌內VDR表達。

早期有研究顯示，靶組織中VDR數量/基因表達與組織對維生素D的適應性反應程度正相關［34，56］。Cangussu等［15］針對絕經后女性的RCT研究發(fā)現，補充維生素D 后25（OH）D濃度顯著增加的同時，雖然下肢肌力（椅子站起試驗）顯著增加，但是上肢肌力（握力）沒有顯著變化。另外兩個Meta分析研究［9，99］也呈現類似結果，發(fā)現大跨度年齡范圍人群維生素D補充可能顯著改善其下肢肌力，而對上肢沒有顯著作用。上述結果提示，上肢、下肢肌力對維生素D補充的適應性反應存在差異，其機制尚不清楚，是否與上肢、下肢肌肉中維生素D受體數量有關，仍需高質量的研究來驗證。另外，上肢、下肢肌肉中維生素D受體基因類型不同可能也會影響肌力的適應性變化。Geusens等［45］探討了380名非肥胖老年女性的Bsm1 基因多態(tài)性與骨骼肌力量的關系，研究結果發(fā)現，與維生素D受體基因Bsm1多態(tài)性的bb或Bb基因型女性相比，BB基因型的女性有較弱的股四頭肌肌力；與bb基因型相比，BB基因型的股四頭肌肌力弱23%，而握力并沒有顯著性差異存在。探討153名年輕瑞典女性的poly A 以及Bsm1 基因多態(tài)性與骨骼肌力量關系的研究結果發(fā)現，與LL或bb基因型女性相比，SS或BB基因型的女性有較強的腘繩肌肌力［45］。

然而，維生素D受體基因多態(tài)性（4種：ApaI，BsmI，FokI和TaqI）與肌力的關系還有爭議［109］。Geusens等［45］、Bahat等［5］的研究分別發(fā)現，老年女性和老年男性維生素D受體基因多態(tài)性與股四頭肌肌力、握力之間呈顯著相關。而Grundberg等［54］對20～39歲年輕女性的研究結果發(fā)現，維生素D受體基因多態(tài)性與握力和股四頭肌肌力無顯著相關，但與腘繩肌肌力顯著相關。Wang等［110］對健康的中國年輕女性的研究發(fā)現，維生素D受體基因ApaI、BsmI多態(tài)性與肌力有關，FokI多態(tài)性與肌力無關。但是，Roth等［92］研究發(fā)現，維生素D受體基因FokI多態(tài)性與去脂體重和與年齡相關的肌肉衰弱發(fā)生風險有關。此外，不同人種/種族維生素D受體基因多態(tài)性分布的差異，可能也會影響維生素D與骨骼肌健康的關系。有研究顯示，中國人VDR基因多態(tài)性的分布明顯不同于高加索人種，與日本人也有一定差別，而與朝鮮人較為相似［2］。目前，對中國人VDR基因多態(tài)性與骨骼肌健康關系的研究還很少，還需大量研究探討VDR及其基因多態(tài)性對肌肉的作用，這將具有重要的臨床意義。

3.2 非基因作用

維生素D非基因作用主要通過對肌內鈣、磷穩(wěn)態(tài)的調節(jié)來實現。維生素D不僅調控全身鈣穩(wěn)態(tài)，也有證據顯示，1，25（OH）2D3能增加骨骼肌細胞的鈣流入［33］。Berchtold等［10］人的研究認為，維生素D通過影響Ca2+從肌質網中的流出，來調控骨骼肌內Ca2+穩(wěn)態(tài)。具體途徑是通過激活細胞第二信使環(huán)腺苷酸、二酰甘油、三磷酸肌醇、花生四烯酸或通過激活蛋白激酶C使鈣釋放進入胞質，通過Ca2+ATP 酶激活鈣的內質網轉運使鈣儲存增加，促進肌肉收縮［33］。

一個早期的研究顯示，刺激小雞脛神經引起小腿三頭肌張力變化，維生素D缺乏小雞的張力明顯減小。該研究中維生素D缺乏小雞骨骼肌組織形態(tài)學無顯著差異，但肌肉線粒體鈣水平減少，且獨立于血清鈣水平，提示，這可能是維生素D缺乏影響骨骼肌收縮力的機制之一。與前面所介紹的Girgis等［49］的研究相類似，維生素D缺乏引起肌力減弱，可能原因是鈣調控基因和肌肉線粒體鈣轉運酶通道基因表達下調。目前，對作用機制中肌肉線粒體作用的認識還不清楚，維生素D缺乏與肌肉線粒體鈣水平變化對肌肉收縮力的影響、維生素D與線粒體數量和功能（如氧化磷酸化作用）之間是否有關系等，都是有待解決的問題。2016年的一項研究顯示，1，25（OH）2D3可能通過調控線粒體氧化能力、動力學和酶的作用而影響骨骼肌肌力［93］。

肌肉質量和肌力的變化，最終將引起肌肉功能和運動表現的改變。一些研究發(fā)現：維生素D缺乏大鼠出現肌肉收縮和恢復障礙［49］；VDR缺乏的老鼠顯現出骨骼肌功能減退［68］，平衡能力降低，提示前庭功能紊亂［81］；VDRKO小鼠出現功能性運動缺陷（游泳能力和運動協調能力明顯降低，更易疲勞），且這些表現更易出現在老齡鼠［48］。

另外，近年維生素D與雄性激素的關系在骨骼肌促進方面的作用備受關注。1985年，Merke等［80］人首次發(fā)現在雄性大鼠睪丸細胞中存在VDR，之后不斷有研究證明VDR和維生素D代謝酶在雄性生殖系統中的表達［3，14，30，75］，表明維生素D在雄性生殖生物學中發(fā)揮作用。維生素D與雄性激素的相關性，在一些研究中也得到證實，因此推斷，維生素D或許可以通過調控雄性激素的變化，而對骨骼肌形態(tài)和功能起到增進作用［31］。Wehr等［114］對2 299名老年男性（62 ± 11歲）的橫斷面研究顯示，25（OH）D濃度與睪酮和雄激素水平相關，低睪酮水平或性腺功能減退的男性血清25（OH）D濃度顯著較低。睪酮是一種重要的內源激素，對肌肉的訓練適應有重要作用，年輕男性低睪酮水平與蛋白質合成減少、力量降低、β-氧化減少和脂肪沉積增加相關。已有研究顯示，睪酮與四肢肌肉質量正相關，與全身總脂肪量負相關［4］。另一個維生素D的干預研究［89］發(fā)現，經過1年的維生素D補充，男性循環(huán)25（OH）D濃度與睪酮水平顯著增加。上述研究結果提示，補充維生素D 可能通過增加內源性睪酮，而具有機能增進的潛在作用。維生素D增加雄性激素水平的機制還不是很清楚，一般認為也是通過基因作用和非基因作用來調控雄性生殖系統的功能［1］。對不同人群維生素D與睪酮關系及對肌肉影響的認識，還需更多的研究。今后的干預研究應注意監(jiān)測雄性激素水平，來確定維生素D與雄性激素活性之間的相互作用是否對肌力有影響。

綜上所述，維生素D通過基因和非基因機制發(fā)揮對骨骼肌的作用，涉及肌肉質量、肌纖維大小、肌肉收縮能力及肌肉代謝等的變化。無論動物實驗還是以人為研究對象的實驗研究，都有證據顯示維生素D對骨骼肌有一定的作用，維生素D和VDR對肌肉的不同作用，還可以進一步細化研究。

4 小結與展望

外源性維生素D補充是改善25（OH）D濃度的有效方式，但維持骨骼肌健康所需的最佳血清25（OH）D濃度閾值還有待研究確定。維生素D補充對普通人群和運動員肌肉健康可能具有一定促進作用，不同肌群對維生素D補充的適應性反應可能存在差異。目前，關于維生素D對肌肉質量、肌力和肌肉功能的作用及其機制有了一定的認識：維生素D通過基因機制和非基因機制發(fā)揮作用；VDR及其基因多態(tài)性與骨骼肌健康有關；維生素D補充可能通過增加內源性睪酮而具有機能增進的潛在作用，但尚需進一步深入探討與研究。將來可開展不同基線維生素D濃度、維生素D干預效果的量-效關系等方面的研究，大規(guī)模、標準化、可重復的研究很有必要。在體育領域，維生素D缺乏與運動能力和運動員損傷風險的潛在關系，補充維生素D對肌肉爆發(fā)力和耐力的影響，還需進一步研究探討。

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Research Advancement of Vitamin D Effect on Skeletal Muscle and Its Mechanism

As a fat-soluble compound found in the 1920s，vitamin D is essential for bone health because of its classical role in regulation calcium and phosphorus homeostasis. In recent years，since vitamin D receptor was found in the skeletal muscle cells，the impact of vitamin D on skeletal muscle is becoming the new research focus. Researches suggest that vitamin D plays a role in maintaining skeletal muscle health through genetic and non-genetic mechanisms. It has been shown in observational studies that circulating vitamin D level is associated with skeletal muscle health，both in general population and athletes. However，the optimal serum 25 （OH） D concentration for maintaining skeletal muscle health has not been determined. Results from random control trials are no consensus on the effects of vitamin D supplementation on skeletal muscle form and function. And，it’s found that there may be different adaptive response on vitamin D supplementation between upper and lower limb muscle groups，which is probably attributed to the diversity of vitamin D receptor concentration and gene polymorphism. Several researches have also found that vitamin D perhaps have ergogenic potential through the enhancement of endogenous testosterone production，and the mechanism need to be further studied.

vitamin D；skeletal muscle；vitamin D def i ciency；muscle performance；vitamin D receptor；testosterone

G804.2

A

1002-9826（2017）05-00133-13

10. 16470/j. csst. 201705016

2016-12-26；

2017-07-19

國家自然科學基金資助項目（31571226）；上海高校特聘教授東方學者項目（TP2014057）。

張琳，女，講師，在讀博士研究生，主要研究方向為身體活動、營養(yǎng)與人體健康促進，E-mail： zhanglin-006@163.com。

1.上海體育學院 運動科學學院，上海 200438； 2.商丘師范學院 體育學院，河南 商丘 476000 1.Shanghai University of Sport，Shanghai 200438，China；2.Shangqiu Normal University，Shangqiu 476000，China.