王學(xué)偉， 徐小青， 范伏崗， 徐麗君， 張 煜， 曹 勤

上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200062

·短篇論著·

消化性潰瘍出血患者血漿凝血因子活性變化及其臨床意義

王學(xué)偉△， 徐小青△， 范伏崗， 徐麗君， 張 煜， 曹 勤*

上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200062

目的： 通過測定消化性潰瘍出血患者血漿8種凝血因子的活性水平，探討血凝酶制劑在治療消化性潰瘍出血中的價值。方法： 收集2013年4月至2015年4月消化性潰瘍出血患者147例，分為無貧血、輕度貧血、中度貧血及重度貧血4組，同時收集消化性潰瘍不伴出血患者44例及慢性胃炎患者81例，以慢性胃炎組作為對照組。測定各組患者血漿凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ及Ⅻ的活性及國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)。結(jié)果： 與對照組相比，凝血因子Ⅱ、Ⅴ的活性水平在輕度貧血和中度貧血的潰瘍出血患者中降低，凝血因子Ⅶ、Ⅹ的活性在輕度貧血、中度貧血及重度貧血的潰瘍出血患者中亦降低，而凝血因子Ⅷ、Ⅸ的活性在4組不同程度貧血的潰瘍出血患者中均升高。各組患者的INR值均在正常范圍內(nèi)，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論： 凝血因子Ⅷ和Ⅸ活性的升高在消化性潰瘍出血時對維持機(jī)體正常水平的凝血功能至關(guān)重要。

消化性潰瘍；急性上消化道出血；凝血因子

上消化道出血是消化性潰瘍的常見并發(fā)癥。30年來，消化性潰瘍的臨床診治取得了長足進(jìn)步，但是出血相關(guān)死亡率仍為5%～10%；高齡及伴有心、肺、腦、腎等重要臟器疾病的患者是死亡高?；颊遊1]。因此，盡快止血、減少出血量是降低消化性潰瘍出血患者死亡率的關(guān)鍵。目前，質(zhì)子泵抑制劑仍是治療消化性潰瘍出血唯一確認(rèn)有效的藥物；而抗凝血的藥物，如各種血凝酶制劑，對消化性潰瘍出血的止血是否有效，目前仍有爭議[2]。本研究測定了消化性潰瘍出血患者血漿8種凝血因子的活性變化，并探討血凝酶制劑治療消化性潰瘍出血的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年4月1日至2015年4月1日在普陀區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科住院的消化性潰瘍出血患者、消化性潰瘍不伴出血患者和慢性胃炎患者，均既往體健。排除慢性肝病、嚴(yán)重營養(yǎng)不良狀態(tài)、血小板減少、長期使用抗凝藥物及伴有其他原因(如血液系統(tǒng)疾病)所致貧血的患者；排除測定凝血因子活性前輸入血制品或使用止血藥物者。共納入消化性潰瘍出血患者147例，其中男性109例，女性38例，年齡16～92歲。147例按貧血程度分為無貧血組44例、輕度貧血組53例、中度貧血組45例及重度貧血組5例。無貧血組男性血紅蛋白(Hb)>120 g/L、女性Hb>110 g/L；輕度貧血組男性Hb 90～120 g/L、女性Hb 90～110 g/L；中度貧血組Hb 60～90 g/L；重度貧血組Hb<60 g/L。消化性潰瘍不伴出血患者44例(無出血組)，其中男性29例，女性15例；年齡25～81歲。慢性胃炎患者81例(對照組)，其中男性22例，女性59例；年齡44～90歲。

1.2 測定指標(biāo) 出血24 h內(nèi)采集靜脈血。采用法國STAGO公司的凝血因子測定試劑盒及檢測儀，測定血漿8種凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的活性水平和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。各組間的總體差異分析采用One-Way ANOVA，與對照組的兩兩比較采用Dunnettt檢驗。檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 各組凝血因子活性比較 凝血因子Ⅺ、Ⅻ的活性在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是隨出血程度的加重，兩者活性均有減弱趨勢。與對照組相比，凝血因子Ⅱ、Ⅴ的活性在輕度貧血組和中度貧血組降低(P<0.05)；與對照組相比，凝血因子Ⅶ、Ⅹ的活性在輕度貧血組、中度貧血組及重度貧血組降低(P<0.05)。隨著出血程度的加重，以上4種凝血因子活性的減弱越顯著。與對照組相比，4組消化性潰瘍出血患者凝血因子Ⅷ、Ⅸ的活性升高(P<0.05)，而且隨著出血程度的加重，其活性增強(qiáng)越顯著(表1，圖1)。

表1 各組患者血漿8種凝血因子的活性和INR

*P<0.05與對照組相比

圖1 消化性潰瘍出血患者血漿8種凝血因子的活性變化

2.2 各組INR比較 各組患者的INR值均在正常范圍內(nèi)，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是伴隨潰瘍出血程度的加重，INR值有升高趨勢(表1)。

3 討 論

臨床上一般采用估算嘔血及黑便的總量診斷上消化道出血的嚴(yán)重程度，但是無法確定是否為胃腸道內(nèi)積存而尚未排除的部分。因此，本研究采用患者住院期間測得的最低Hb濃度來反映此次消化性潰瘍出血的嚴(yán)重程度。由于消化性潰瘍嚴(yán)重大出血的發(fā)病率不高，以及其中部分病例因病情嚴(yán)重而直接接受外科治療，因此本研究重度貧血組病例數(shù)較少，影響了各凝血因子的總體統(tǒng)計效果，尤其對凝血因子Ⅺ和Ⅻ可能有影響。此外，本研究中慢性胃炎、單純消化性潰瘍及消化性潰瘍伴出血的患者的年齡和性別比等基線資料不一致，但是入選者發(fā)病前均體健，也排除了同時患有慢性肝病、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、血小板減少、長期使用抗凝藥物及伴有其他原因(如血液系統(tǒng)疾病)所致貧血的患者。因此，本研究結(jié)果仍可信。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴隨消化性潰瘍出血程度的加重，血漿凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性下降，而凝血因子Ⅷ和Ⅸ的活性升高。但是，無論潰瘍出血與否及出血程度如何，各組INR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明機(jī)體凝血功能正常。凝血過程可分為外源性和內(nèi)源性凝血途徑，兩者最后均需通過激活凝血因子Ⅹ產(chǎn)生凝血級聯(lián)反應(yīng)。而凝血因子Ⅹ由活化的凝血因子Ⅷ和Ⅸ激活[3]。因此，本研究認(rèn)為，消化性潰瘍出血時凝血因子Ⅷ和Ⅸ活性的增強(qiáng)對于維持機(jī)體正常水平的凝血功能起到了至關(guān)重要的作用，有利于迅速止血。

但是，目前尚不確定凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性水平的降低是消耗性下降，還是出血時血液循環(huán)中產(chǎn)生了抑制其活性的物質(zhì)，需要進(jìn)一步研究明確。同樣，凝血因子Ⅷ和Ⅸ活性的增強(qiáng)。是由于出血時肝臟代償性的合成增加，還是血循環(huán)中其抑制因子減少或激活因子增加，也需進(jìn)一步研究明確[4]。

臨床上有多種血凝酶制劑，其共同的作用機(jī)制是：在鈣離子的存在下，活化凝血因子Ⅴ和Ⅶ，促進(jìn)凝血因子Ⅷ的活化，使凝血因子Ⅹ活性增強(qiáng)[5]。血凝酶制劑可能具有“低者促高、高者促強(qiáng)”的作用，具備促進(jìn)凝血和止血的作用，因而可縮短出血時間、減少出血量。但是，過長時間的使用血凝酶制劑會導(dǎo)致凝血時間延長，而這可能與凝血因子的過量消耗有關(guān)[6-7]。因此，在消化性潰瘍急性出血期，應(yīng)短期、合理劑量使用血凝酶制劑。

[ 1 ] GRALNEK I M, BARKUN A N, BARDOU M. Management of acute bleeding from a peptic ulcer[J]. N Engl J Med,2008,359(9):928-937.

[ 2 ] 張 明, 徐美東, 陳巍峰. 內(nèi)鏡治療急性非靜脈曲張性上消化道出血的臨床價值[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué), 2010, 17(5):679-680.

[ 3 ] ZIMMERMAN L H. Causes and consequences of critical bleeding and mechanisms of blood coagulation[J]. Pharmacotherapy, 2007, 27(9Pt2):45s-56s.

[ 4 ] JAIRATH V, KAHAN B C, STANWORTH S J, et al. Prevalence, management, and outcomes of patients with coagulopathy after acute nonvariceal uppergastrointestinal bleeding in the United Kingdom[J]. Transfusion,2013,53(5):1069-1076.

[ 5 ] 李 雷, 史 佳. 注射用血凝酶聯(lián)合蘭索拉唑治療老年消化道潰瘍伴出血的臨床分析[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2015,13(3):410-412.

[ 6 ] USTINNIKOVA O B, RUNOVA O B, NOVIKOVA E V, et al. Critical development needs for recombinant blood-coagulation factors[J]. Pharm Chem J, 2016, 50(9):573-576.

[ 7 ] TSAI T C, ROSING J H, NORTON J A. Role of factor Ⅶ in correcting dilutional coagulopathy and reducing re-operations for bleeding following non- traumatic major gastrointestinal and abdominal surgery[J]. J Gastrointest Surg,2010,14(8):1311-1318.

[本文編輯] 葉 婷

Changes of plasma coagulation factor activity in patients with peptic ulcer bleeding and its clinical significance

WANG Xue-wei△， XU Xiao-qing△， FAN Fu-gang， XU Li-jun， ZHANG Yu， CAO Qin*

Department of Gastroenterology, Putuo District Central Hospital, Shanghai 200062, China

Objective： To investigate the therapeutic value of blood coagulation enzyme in the treatment of peptic ulcer bleeding by determining the activity level of eight plasma coagulation factors in plasma of patients with peptic ulcer bleeding.Methods： A total of 147 cases of peptic ulcer complicated with bleeding from April 2013 to April 2015 were recruited and divided into four groups: no anemia, mild anemia, moderate anemia, and severe anemia. 44 cases of peptic ulcer not complicated with bleeding and 81 cases of chronic gastritis were also recruited and the chronic gastritis cases were used as the control group. We determined the activity levels of the eight plasma coagulation factors: Ⅱ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅺ,Ⅻ, and the value of international normalized ratio (INR) in each group.Results： The INR value of each group was within the normal range, and there was no significant difference between the groups. Compared with the control group, the activity levels of coagulation factors Ⅱ and Ⅴ were significantly decreased in ulcer bleeding patients with mild and moderate anemia, and the levels of factors Ⅶ and Ⅹ were also significantly decreased in patients with mild, moderate and severe anemia. Meanwhile, the activity levels of factor Ⅷ were significantly increased in all four groups of ulcer bleeding patients with different degrees of anemia, and the activity levels of factor Ⅸ were also significantly increased in patients with no, mild and moderate anemia.Conclusions： The increased activity levels of coagulation factors Ⅷ and Ⅸ play a crucial role in maintaining the normal level of body coagulation function in peptic ulcer bleeding. Blood coagulation preparations can facilitate blood coagulation and hemostasis, and thus help treat peptic ulcer bleeding.

peptic ulcer; acute upper gastrointestinal hemorrhage; coagulation factor

R 573.2

A

2016-12-28 [接受日期] 2017-04-25

上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院課題基金(2013PT067). Supported by Foundation of Putuo District Central Hospital in Shanghai (2013PT067).

王學(xué)偉,博士,副主任醫(yī)師. E-mail: 18801809886@163.com；徐小青,碩士,主治醫(yī)師. E-mail: xu_xiaoqing@163.com

△共同第一作者(Co-first authors).

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-22233222-58155, E-mail: caoqin434@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20161208