楊晨曦， 劉 旭， 姜偉峰， 張 宇， 徐迎佳， 楊奕清*

1.上海交通大學附屬胸科醫(yī)院心內(nèi)科, 上海 2000302. 復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科, 上海 200240

·論著·

不同猝死風險肥厚型心肌病合并房顫患者射頻消融術(shù)后臨床療效對比

楊晨曦1， 劉 旭1， 姜偉峰1， 張 宇1， 徐迎佳2， 楊奕清1*

1.上海交通大學附屬胸科醫(yī)院心內(nèi)科, 上海 2000302. 復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科, 上海 200240

目的： 比較不同猝死風險的肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)合并心房顫動(atrial fibrillation, AF)患者進行導管射頻消融的安全性和有效性。方法： 從85例合并有AF的肥厚型心肌病患者中選取63例AF類型相匹配的患者。根據(jù)HCM Risk-SCD猝死風險預測模型，將63例HCM合并AF患者分為中高猝死風險組(n=18)和低猝死風險組(n=45)。收集兩組患者的臨床資料并比較導管射頻消融的遠期預后。結(jié)果： 平均隨訪期為(41.7±36.4)個月。中高猝死風險組患者首次消融成功率明顯低于低猝死風險組(22.2%vs53.3%,P=0.021)。中高猝死風險組患者重復消融后遠期預后差于低猝死風險組(33.3%vs73.3%,P=0.003)。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及死亡率差異無統(tǒng)計學意義。多因素回歸分析結(jié)果顯示，左心房直徑(OR=1.915，95%CI 1.071～3.445，P=0.006)和患者5年猝死風險(OR=2.901，95%CI 1.203～4.679，P=0.008)是消融術(shù)后復發(fā)的獨立預測因素。結(jié)論： 中高猝死風險HCM患者首次AF消融的有效性和重復消融的遠期預后均差于低猝死風險HCM患者；對這些患者實施AF射頻消融，尤其是重復消融應(yīng)綜合考慮手術(shù)風險及臨床獲益。

心房顫動；肥厚型心肌??；射頻消融;心源性猝死

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種復雜且相對常見的基因相關(guān)性心肌病，在成人中的發(fā)病率約為0.2%[1]。約20%的成年HCM患者合并有心房顫動(atrial fibrillation, AF)，這些患者的預后可由于AF引起的栓塞和心力衰竭而變差[2]。2014年歐洲心臟病學會(ESC)指南提出，對于合并AF的HCM患者，應(yīng)采取更加激進的策略以恢復其竇性心律[3]。目前，導管射頻消融被推薦用于合并AF、左心房擴張不嚴重且抗心律失常藥物治療無效的HCM患者。

HCM患者易發(fā)生心源性猝死，其中最常見的致死性心律失常為自發(fā)性心室顫動(室顫)[4]。HCM患者發(fā)生心源性猝死的預測因素包括高齡、非持續(xù)性室性心動過速(室速)、左心室壁最大厚度、家族心源性猝死史、暈厥、左心房直徑、左心室流出道梗阻、運動血壓反應(yīng)和運動耐量[5-9]。AF也是心源性猝死的獨立預測因素，其機制可能是AF的存在易化了室速或室顫的傳導[10]。因此，對于HCM患者，尤其是高猝死風險的HCM患者，行射頻消融終止AF或許可增加臨床收益。然而，目前仍然缺乏相關(guān)研究。因此,本研究通過比較不同猝死風險HCM患者進行AF導管射頻消融的安全性和有效性，以期為導管射頻消融在HCM合并AF患者中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年至2016年在上海市胸科醫(yī)院(n=62)和上海市第五人民醫(yī)院(n=23)進行AF導管射頻消融的85例HCM患者。其中，陣發(fā)性AF 48例，持續(xù)性AF 37例。HCM的診斷標準依據(jù)2014年ESC關(guān)于HCM的指南[3]，通過心電圖和二維多普勒超聲檢查結(jié)果診斷。陣發(fā)性和持續(xù)性AF的診斷標準依照2014年美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學學會(ACC)/心律學會(HRS)關(guān)于AF患者的處理指南[11]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者在進行消融操作之前均簽署知情同意書。

1.2 心源性猝死風險的估算模型及分組 采用最近的一項大型多中心臨床試驗中得出的估算HCM患者5年猝死率的模型(HCM Risk-SCD)[5]：5年猝死率=1-0.998exp(預后指數(shù))。其中，預后指數(shù)=0.159 398 58×最大室壁厚度(mm) -0.002 942 71×最大室壁厚度2(mm2) +0.025 908 2×左心房直徑 (mm) +0.004 461 31×最大左心室流出道壓差(mmHg，1 mmHg=0.133 kPa) + 0.458 308 2×家族猝死史(有=1、沒有=0，下同)+0.826 391 95×非持續(xù)性室速+0.716 503 61×無法解釋的暈厥-0.017 999 34×年齡 (歲)。

85例患者依照5年猝死率可分為中高猝死風險患者(中高猝死風險組，5年猝死率≥0.04，n=18)和低猝死風險患者(5年猝死率<0.04，n=67)。從低猝死風險患者中選擇45例AF類型與中高猝死風險組相同的患者作為低猝死風險組。

1.3 心超檢查 在射頻消融前，患者均接受經(jīng)胸二維多普勒超聲檢查。左心室壁厚度和左心室內(nèi)徑(包括舒張期內(nèi)徑和收縮期內(nèi)徑)的測量在左心室短軸平面接近二尖瓣尖部處完成。左心房前后徑在胸骨旁長軸觀測量。左心室流出道壓差在心尖處三腔面利用連續(xù)多普勒超聲測量；左心室流出道梗阻定義為左心室流出道壓差≥30 mmHg。肺動脈壓力的測量基于三尖瓣反流時血流的最大流速。所有患者在手術(shù)前均接受經(jīng)食道超聲檢查，以排除左心房或左心耳血栓。

1.4 電生理檢查和AF消融 除胺碘酮外的其他抗心律失常藥物在術(shù)前至少停用5個藥物半衰期，而胺碘酮則停用至少1個月。術(shù)前3 d至術(shù)后3～5 d皮下注射肝素。穿刺房間隔前開始靜脈滴注肝素并在術(shù)中調(diào)整劑量，以維持活化凝血時間(activated coagulation time,ACT)為250～300 s。6F診斷導管自鎖骨下靜脈置于冠狀竇，3.5 mm消融導管(Navistar-Thermocool, Biosense-Webster, 美國)以及環(huán)狀標測電極(Lasso, Biosense-Webster, 美國)在經(jīng)重復房間隔穿刺后植入左心房，隨后通過逆行性肺靜脈造影確定肺靜脈開口位置。通過CARTO標測系統(tǒng)引導左心房重構(gòu)。射頻能量在左心房前壁的溫度和功率上限分別為45℃、40 W，左心房后壁則為43℃、30 W。環(huán)肺靜脈隔離術(shù)終點為所有肺靜脈電位消失或心房-肺靜脈電位解離。若患者AF仍未終止，則繼續(xù)在左心房前壁、后下壁、頂部、房間隔及肺靜脈處標測并消融復雜碎裂電位(complex fractionated atrial eletrograms，CFAEs)。CFAEs的消融終點為CFAEs區(qū)域消失或AF轉(zhuǎn)復為竇性心律或房速。如果AF仍舊持續(xù)，則按照房頂線、二尖瓣峽部線和三尖瓣峽部線的順序進行線性消融。消融結(jié)束后起搏并驗證雙向阻滯。若消融過程中發(fā)現(xiàn)局部起源的房速，則一并消融。上述操作結(jié)束后若患者仍未復律，則進行直流同步電復律(300～360 J)。

1.5 隨 訪 出院后，患者按要求規(guī)律服用抗凝劑(華法林或達比加群酯 )至少3個月。若無AF復發(fā)，抗心律失常藥物在術(shù)后3個月停用，直至再次出現(xiàn)心律失常。所有患者在術(shù)后1 d、1周、1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月接受12導聯(lián)心電圖檢查。出院后每半年進行1次24 h或72 h Holter檢查。每隔半年通過電話隨訪患者的癥狀及用藥。術(shù)后3個月進行CT檢查，以排除肺靜脈狹窄。研究終點：心律失常復發(fā)(術(shù)后3個月以上)，心電圖或心電記錄裝置顯示持續(xù)30 s以上的AF、心房撲動(房撲)或房速。消融成功標準：至隨訪結(jié)束時，無論是否服用抗心律失常藥物，患者仍維持竇性心律。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 中高猝死風險組患者的左心房直徑明顯大于低猝死風險組(P=0.013)。在接受第1次AF消融前，中高猝死風險組患者AF確診時間明顯短于低猝死風險組患者(P=0.001)。兩組患者年齡、性別、AF類型、消融前服用的抗心律失常藥物、合并癥以及超聲結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 患者的一般情況

1 mmHg=0.133 kPa

2.2 消融相關(guān)情況 所有患者在首次消融時均達到了肺靜脈隔離。住院期間，共有3例患者出現(xiàn)了穿刺點血腫(中高猝死風險組1例、低猝死風險組2例)，中高猝死風險組和低猝死風險組各有1例患者因術(shù)后顯著的竇性心動過緩而接受起搏器植入。63例患者的平均隨訪時間為(42.7±27.8)個月；兩組患者平均隨訪時間差異無統(tǒng)計學意義。中高猝死風險組患者首次射頻消融成功率明顯低于低猝死風險組(P=0.021)；27例(42.9%)患者接受了重復消融，兩組重復消融率差異無統(tǒng)計學意義；中高猝死風險組總消融成功率低于低猝死風險組(P=0.003，表2)。

表2 射頻消融后隨訪結(jié)果

?為第2次消融的結(jié)果，僅以接受了重復消融的患者為整體

2.3 預 后 Kaplan-Meier生存曲線(圖1)顯示：隨訪結(jié)束時，中高猝死風險組消融后無心律失常復發(fā)生存率(遠期預后)高于低猝死風險組(P=0.015)。隨訪期間，共有3例患者死亡。其中，中高猝死風險組1例男性患者死于心力衰竭；低猝死風險組1例女性患者死于顱內(nèi)出血，另1例死于大面積心肌梗死。低猝死風險組2例男性患者在首次消融后出現(xiàn)新發(fā)腦梗死。術(shù)后3個月CT顯示，無患者出現(xiàn)肺動脈狹窄。

圖1 患者最近1次消融后的無心律失常復發(fā)生存率

2.4 心律失常復發(fā)的預測因素 將與心律失常復發(fā)有關(guān)的變量與AF復發(fā)進行單因素Cox回歸分析，這些變量包括：年齡、性別、AF類型、消融前AF確診時間、左心房直徑、左心室壁最大厚度、左心室流出道壓差、左心室射血分數(shù)、高血壓、腦梗死、糖尿病、暈厥史、術(shù)中是否電復律、HCM Risk-SCD預后指數(shù)、5年猝死率。其中，持續(xù)性AF(OR=1.304，95%CI 1.045～1.998，P=0.017)、5年猝死率(OR=3.274，95%CI 1.329～5.382，P=0.003)、左心房直徑(OR=1.915，95%CI 1.071～3.445，P=0.006)和術(shù)中是否電復律(OR=1.823，95%CI 1.036～2.982，P=0.012)與AF復發(fā)明顯相關(guān)。對這4個變量進行多因素回歸分析，結(jié)果顯示左心房直徑(OR=1.782，95%CI 1.039～2.753，P=0.014)和5年猝死率(OR=2.901，95%CI 1.203～4.679，P=0.008)是AF復發(fā)的獨立預測因素。

3 討 論

本研究主要得出了以下兩個結(jié)論：(1)無論是首次射頻消融還是重復消融之后，中高猝死風險HCM患者的手術(shù)成功率均低于低猝死風險的HCM患者；(2)左心房直徑和5年猝死率是HCM患者AF射頻消融術(shù)后心律失常復發(fā)的獨立預測因素。

本研究中，中高猝死風險組患者的左心房直徑明顯大于低猝死風險組患者，這是因為左心房直徑HCM Risk-SCD公式中的1個變量，左心房直徑的大小與患者5年猝死率正相關(guān)[5]。已有兩項大型臨床試驗[5,8]證實,左心房直徑與心源性猝死正相關(guān)。本研究中，左心房直徑與AF患者消融術(shù)后心律失常復發(fā)有關(guān)，與研究[12-14]結(jié)論相符。這可能是中高猝死風險組患者遠期預后較差的原因。左心房直徑越大的AF患者往往更容易表現(xiàn)為持續(xù)性AF。為減少AF類型不同導致研究結(jié)果的誤差，本研究從67例低猝死風險患者中選擇了45例AF類型與中高猝死風險組相匹配的患者作為低猝死風險組。

中高猝死風險組患者有更多的暈厥史、室速發(fā)作史以及更嚴重的左心房重構(gòu)，使其對AF的耐受性更差，會更早地接受射頻消融，因此術(shù)前AF確診時間較低猝死風險組患者短。經(jīng)過重復消融后，中高猝死風險組患者的消融成功率仍然低于低猝死風險組患者。這可能是由于中高猝死風險組患者左心房重構(gòu)更嚴重，提供了除肺靜脈之外的AF觸發(fā)位點。導致HCM患者左心房重構(gòu)的病理生理學因素主要包括：(1)左心室流出道梗阻時，二尖瓣收縮期前向運動(systolic anterior motion，SAM)導致二尖瓣反流[15]；(2)肌節(jié)蛋白基因相關(guān)心房肌病變[16]；(3)長期心房肌肉牽拉導致彌漫性心房纖維化[17]。中高猝死風險組左心房直徑較大是嚴重左心房重構(gòu)的表現(xiàn)。中高猝死風險患者更易發(fā)生非持續(xù)性室速以及由持續(xù)性室速導致的暈厥也與其心肌重構(gòu)更嚴重有關(guān)。

大量臨床研究證實，AF與心源性猝死明顯相關(guān)，包括心力衰竭[18]、冠心病[19]、高血壓[20]等。動物實驗[21]及臨床研究[22]均表明，導致這一現(xiàn)象的機制可能為：AF易化了快速性室性心律失常的傳導。首先，AF所引起的長期快室率可直接導致心室不應(yīng)性的下降，從而促進快速性室性心律失常的傳導，這可能與心肌K2P3.1 K+通道上調(diào)有關(guān)；其次，AF患者的短-長-短心律本身也可能誘發(fā)快速性心律失常[23]。本研究中通過重復消融積極恢復其竇性心律后，未能獲得與低猝死風險HCM患者相似的遠期預后。因此，對于合并AF的高猝死風險HCM患者，在積極嘗試恢復其竇性心律的同時，若射頻消融效果不佳，植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)可能是更好的選擇。

本研究的局限性為回顧性非隨機研究，樣本量較小。這是因為中高猝死風險HCM在臨床上較少見，明顯少于低猝死風險HCM。今后需要進行更大樣本量，同時包含更多種類高猝死風險患者的多中心臨床研究，以獲得更加確切的結(jié)論。

綜上所述，無論是首次消融還是重復消融后，中高猝死風險HCM患者的遠期預后都明顯差于低猝死風險HCM患者。對這些患者實施AF射頻消融尤其是重復消融，需綜合考慮患者手術(shù)風險及臨床獲益；若射頻消融效果不佳，ICD可能是更好的選擇。

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[本文編輯] 姬靜芳

Efficacy and safety of radiofrequency catheter ablation in hypertrophic cardiomyopathy patients combined with atrial fibrillation with different risks of sudden cardiac death

YANG Chen-xi1, LIU Xu1, JIANG Wei-feng1, ZHANG Yu1, XU Ying-jia2, YANG Yi-qing1*

1. Department of Cardiology, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China2. Department of Cardiology, The Fifth People’s Hospital of Shanghai, Fudan University, Shanghai 200240, China

Objective： To compare the safety and efficacy of radiofrequency catheter ablation in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) patients with atrial fibrillation (AF) with different risks of sudden cardiac death (SCD).Methods： From 85 hypertrophic cardiomyopathy patients with AF, 63 AF type-matched patients were selected. According to the HCM Risk-SCD risk prediction model, 63 HCM patients combined with AF were divided into high-risk group (middle and high sudden death risk group,n=18) and low risk group (low sudden death risk group,n=45). The clinical data of both groups of patients were collected and the long-term prognosis of radiofrequency catheter ablation was compared.Results： The mean follow-up period was (41.7±36.4) months. The successful rate of the first ablation in the high-risk group was significantly lower than that in the low-risk group (22.2%vs53.3%,P=0.021). The long-term prognosis after repeated ablation in the high-risk group was also worse than that in the low-risk group death (33.3%vs73.3%,P=0.003). There was no significant difference in postoperative complications and mortality between the two groups. Multivariate regression analysis showed that the left atrial diameter (OR=1.915, 95%CI 1.071-3.445,P=0.006) and the 5-year SCD risk (OR=2.901, 95% CI 1.203-4.679,P=0.008) were independent predictors on recurrence after ablation.Conclusions： The effectiveness of the first AF ablation and the long-term prognosis of repeated ablation in the HCM patients with high SCD risks are significantly lower than those in the HCM patients with low SCD risks. For them, AF radiofrequency ablation, especially repeated ablation, should be considered in combination with surgical risks and clinical benefits.

atrial fibrillation; hypertrophic cardiomyopathy; radiofrequency catheter ablation; sudden cardiac death

R 541.7+5

A

2017-05-03 [接受日期] 2017-08-04

楊晨曦, 碩士生. E-mail: 13472626672@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-63850000, E-mail: dryyq@#edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170349