潘鋒

2017年7月8日，“第十一屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)（CSMO）暨第六屆中國(guó)腫瘤醫(yī)師大會(huì)”在北京舉行。CSMO大會(huì)從2007年開(kāi)始舉辦，到今年已經(jīng)走過(guò)了11年的歷程。大會(huì)見(jiàn)證了中國(guó)腫瘤內(nèi)科的發(fā)展和抗腫瘤藥物的臨床研究所取得的諸多進(jìn)展。CSMO大會(huì)具有鮮明的特點(diǎn)，本次大會(huì)除了傳統(tǒng)腫瘤治療及相關(guān)診斷領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流以外，更重要的是與會(huì)專(zhuān)家、學(xué)者緊跟新的免疫治療研究等國(guó)際前沿，分享新經(jīng)驗(yàn)、新成果，共同推動(dòng)我國(guó)腫瘤內(nèi)科研究和診斷治療水平的不斷進(jìn)步。

此次會(huì)議結(jié)束后，本刊記者就食管癌腫瘤免疫等相關(guān)問(wèn)題，采訪(fǎng)了天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任巴一教授。

免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中

起著重要作用

巴一教授首先介紹說(shuō)，免疫治療是繼手術(shù)、化療、放療等腫瘤傳統(tǒng)治療方法之后新興的腫瘤治療方法，腫瘤疫苗、免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抑制性單克隆抗體、基因修飾的T淋巴細(xì)胞等，已經(jīng)在多項(xiàng)臨床應(yīng)用中取得了令人鼓舞的結(jié)果，免疫治療也由此成為當(dāng)前腫瘤治療發(fā)展最快和最有希望取得突破的領(lǐng)域。

巴一教授接著介紹說(shuō)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量研究表明，免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。免疫編輯在腫瘤發(fā)展過(guò)程中分為三個(gè)階段：清除、平衡、逃逸。在免疫清除階段，固有免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)同時(shí)發(fā)揮作用來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，此時(shí)臨床上很難觀察到腫瘤的發(fā)生。如果此階段得以完成，腫瘤細(xì)胞可被完全清除，宿主也會(huì)免于罹患腫瘤的命運(yùn)。但在該階段常會(huì)有少數(shù)變異的腫瘤細(xì)胞存活，并進(jìn)入到免疫平衡階段。免疫平衡階段在腫瘤免疫編輯過(guò)程中最為漫長(zhǎng)，甚至有的會(huì)持續(xù)至宿主死亡。在該階段中，僅有適應(yīng)性免疫的參與，而NK細(xì)胞及其他參與固有免疫識(shí)別、殺傷等作用的細(xì)胞或因子并未參與其中。T細(xì)胞、IL-2、IFN-γ等均被證實(shí)在此階段中使腫瘤細(xì)胞維持在一種功能性休眠狀態(tài)，這種狀態(tài)被認(rèn)為是生長(zhǎng)因子與殘存細(xì)胞的免疫力所致殺傷作用之間博弈的結(jié)果。在這種自然選擇的壓力下，殘存的腫瘤細(xì)胞極有可能獲得免疫逃逸的變異，此時(shí)腫瘤細(xì)胞則進(jìn)入免疫逃逸階段。

在免疫逃逸階段中，變異的腫瘤細(xì)胞或不被適應(yīng)性免疫系統(tǒng)偵查，或?qū)γ庖咝?yīng)機(jī)制不敏感，或在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)出抑制免疫力（如Treg細(xì)胞）的狀態(tài)。除此以外，具備免疫逃逸功能的這些腫瘤細(xì)胞還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子（如VEGF、TGF-β等），此后，腫瘤細(xì)胞迅速增殖并最終為臨床所診斷。在免疫逃逸階段，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子或聚集抑制性免疫細(xì)胞形成腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，干擾和阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的監(jiān)控。在這些抑制性細(xì)胞或因子中，尤其是以PD-1/PD-L1（PD-L2）通路最為引人注目。PD-1/PD-L1通路是在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)誘導(dǎo)已活化的T細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到免疫耐受效果。

巴一教授解釋說(shuō)，PD-1主要表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞表面，而PD-L1則廣泛表達(dá)于上皮細(xì)胞、造血細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中，兩者的結(jié)合可使已活化的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)反應(yīng)型T細(xì)胞，體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的PD-L1高表達(dá)可促使識(shí)別腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞大量凋亡，這與另一免疫檢查點(diǎn)CTLA-4作用機(jī)制不同。CTLA-4通過(guò)與第二共刺激因子CD28的拮抗作用來(lái)使T細(xì)胞的活化受到抑制，而PD-1/PD-L1通路則作用于已活化T細(xì)胞的殺傷階段，這也成為兩者聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)。近年來(lái)，大量的臨床前試驗(yàn)（動(dòng)物試驗(yàn)或細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)）均證實(shí)，通過(guò)截?cái)郟D-1/PD-L1通路可抑制消化道腫瘤的生長(zhǎng)，這使醫(yī)學(xué)界對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑在消化道腫瘤治療中的應(yīng)用充滿(mǎn)期待。

免疫抑制劑療效引人注目

巴一教授說(shuō)，近年來(lái)免疫治療成為腫瘤治療的最大進(jìn)展之一。有研究表明，在實(shí)體瘤中，PD-L1蛋白的表達(dá)較正常組織明顯升高。在肺癌組織中，有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率可達(dá)36%，且其高表達(dá)預(yù)示著較差的預(yù)后，而在消化道腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)果。既往多項(xiàng)研究分別應(yīng)用免疫組化方法對(duì)胃癌患者中PD-L1蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率為42.16%至65%，而在正常胃黏膜中PD-L1蛋白高表達(dá)極其罕見(jiàn)，且這些研究對(duì)PD-L1蛋白與其他臨床病理參數(shù)的分析顯示，PD-L1蛋白高表達(dá)與較深的腫瘤浸潤(rùn)程度及較差的預(yù)后相關(guān)，在結(jié)直腸癌中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果。結(jié)直腸癌中PD-L1蛋白表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，其PD-L1的陽(yáng)性率為44.76%至55.14%，而其與腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤分期及預(yù)后也成負(fù)相關(guān)。

近年來(lái)，新一代的細(xì)胞免疫治療和檢查點(diǎn)免疫靶向單抗治療不斷取得進(jìn)展。PD-1/PD-L1抑制劑在多種實(shí)體瘤中的療效引人注目。Checkmate-063研究證實(shí)了PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中二線(xiàn)治療中的療效顯著，且被FDA批準(zhǔn)用于臨床；KEYNOTE-012研究也證實(shí)了PD-1/PD-L1抑制劑在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期胃癌患者中的顯著療效。Pembrolizumab（MK-3475）是人源化抗PD-1單克隆抗體，由于其在肺癌中療效突出，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌及黑色素瘤的治療。

腫瘤免疫治療也是本屆CSMO大會(huì)熱議的話(huà)題之一。南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心羅榮城教授在會(huì)議上介紹了腫瘤免疫治療的新進(jìn)展。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，免疫檢測(cè)點(diǎn)成為免疫逃逸的主要原因之一。目前研究最廣泛的腫瘤免疫檢測(cè)點(diǎn)是CTLA-4和PD-1，兩種受體的激活都會(huì)引起免疫反應(yīng)的下調(diào)和抑制?？笴TLA-4和PD-1/PD-L1單抗，通過(guò)抑制CTLA-1和PD-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)CTLA-4和PD-1/PD-L1對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的活性和增殖抑制，從而激活腫瘤患者體內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答。2014年FDA批準(zhǔn)Nivolumab（抗PD-1）可用于治療對(duì)其他藥物沒(méi)有應(yīng)答的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。2016年FDA又批準(zhǔn)Atezolizumab（抗PD-1）用于NSCLC。多個(gè)病例報(bào)道結(jié)果令人看到了免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤治療領(lǐng)域的巨大潛力。2015年4月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一位晚期惡性黑色素瘤患者使用CTLA-4聯(lián)合PD-1治療的奇跡。用藥3周后，患者乳房下面嚴(yán)重潰爛的腫瘤就消失了，僅留下一個(gè)空洞。2015年8月，90歲的美國(guó)前總統(tǒng)卡特被診斷患有惡性黑色素瘤并發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，治療團(tuán)隊(duì)給他用了“手術(shù)+放療+免疫治療（PD-1）”后，腫瘤奇跡般地消失了。研究表明，惡性黑色素瘤基因突變率很高，除了早期根治手術(shù)外，放療、化療的療效都十分有限，但免疫治療卻非常有效。2016年的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，PD-1單抗能使晚期惡性黑色素瘤患者的5年生存率從16.6%提高到34%。除了在惡性黑色素瘤治療中取得肯定的療效之外，免疫治療對(duì)其他多種晚期腫瘤也相繼取得了振奮人心的效果。endprint

巴一教授說(shuō)，目前雖然仍有許多腫瘤患者對(duì)免疫治療沒(méi)有反應(yīng)或療效不佳，但PD-1/PD-L1抑制劑為包括食管癌在內(nèi)的整體腫瘤的治療提供了一種新思路，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)證實(shí)其在惡性腫瘤中療效顯著，具有較好的應(yīng)用前景。

探索食管癌免疫治療新途徑

食管癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率與致死率均較高。近年來(lái)，針對(duì)食管鱗癌的治療進(jìn)展較為緩慢，手術(shù)、放療、化療仍是主要治療方式，但預(yù)后仍不理想，5年生存率僅20%左右，新的治療方式的探索成為改善其預(yù)后的關(guān)鍵。

巴一教授說(shuō)，雖然PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌中的臨床療效備受期待，但目前關(guān)于食管鱗癌中PD-L1蛋白表達(dá)的研究較少，而且關(guān)于PD-L1蛋白在食管鱗癌中的臨床價(jià)值仍不明確。

采訪(fǎng)中巴一教授還介紹說(shuō)，天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科是國(guó)內(nèi)較早成立的腫瘤病種專(zhuān)業(yè)化科室，專(zhuān)注于消化系統(tǒng)腫瘤的臨床治療與研究?？剖覍?zhuān)長(zhǎng)為食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝臟及膽道系統(tǒng)腫瘤、胃腸間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，難治性消化系統(tǒng)腫瘤的診斷與藥物治療、綜合治療及個(gè)體化治療，其治療水平居于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位，是國(guó)內(nèi)知名的消化道腫瘤專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)。

巴一教授還介紹了該院消化腫瘤內(nèi)科近年來(lái)有關(guān)食管癌免疫治療的相關(guān)研究情況。他們對(duì)200多例食管鱗癌患者腫瘤組織內(nèi)的PD-L1蛋白表達(dá)及CD8+T細(xì)胞、PD-1+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌中有一定比例的患者既存在PD-L1蛋白表達(dá)陽(yáng)性，又存在大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。在PD-L1蛋白與其他臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系分析中，他們發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白表達(dá)情況與CD8+T細(xì)胞、PD-1+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度相關(guān)，而與性別、TNM分期、腫瘤分化程度、腫瘤位置等臨床參數(shù)無(wú)顯著相關(guān)性。在生存分析中，PD-L1蛋白表達(dá)情況為食管鱗癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子，其高表達(dá)往往預(yù)示著預(yù)后較差。結(jié)合目前關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究，推測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合同步放化療可能成為食管鱗癌的一種新的治療方式，同時(shí)因?yàn)榉呕熀蠡颊逷D-L1陽(yáng)性率明顯升高。對(duì)于既往接受過(guò)放化療的患者，不能單獨(dú)依靠初始治療前所取組織中的PD-L1蛋白表達(dá)情況作為治療依據(jù)，此時(shí)應(yīng)建議其再次活檢，以指導(dǎo)進(jìn)一步的治療及判斷預(yù)后。

巴一教授認(rèn)為，免疫治療的效果預(yù)測(cè)給現(xiàn)今的腫瘤評(píng)價(jià)手段提出了新的挑戰(zhàn)，從理論上而言，PD-1/PD-L1抑制劑起效需要兩個(gè)條件：一是腫瘤的異?；蛐枰鹈庖呦到y(tǒng)激活，活化大量效應(yīng)性T細(xì)胞；二是這些效應(yīng)性T細(xì)胞由于受到PD-1/PD-L1通路的抑制而不能殺傷腫瘤細(xì)胞。因此可見(jiàn)，除了PD-L1的表達(dá)，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞也同樣重要。CD8+T細(xì)胞屬細(xì)胞毒性T細(xì)胞，在腫瘤免疫過(guò)程中起著直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，CD4+輔助T細(xì)胞（Th細(xì)胞）則負(fù)責(zé)分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，Th1淋巴細(xì)胞可活化細(xì)胞毒性T細(xì)胞，而Th2淋巴細(xì)胞則負(fù)責(zé)激活體液免疫，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則通過(guò)細(xì)胞間的直接作用或釋放TGF-β或FoxP3等細(xì)胞因子來(lái)抑制免疫反應(yīng)。目前亦有研究表明PD-1/PD-L1抑制劑的療效與這些免疫因子相關(guān)。

此外，放療與化療目前仍是食管鱗癌的重要治療手段。相關(guān)研究表明，放化療不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用，而且對(duì)腫瘤組織中的PD-L1蛋白的表達(dá)及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)也會(huì)產(chǎn)生一定影響。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，放療可導(dǎo)致遠(yuǎn)處未接受放療腫瘤組織的退縮，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)未接受放療的腫瘤組織中產(chǎn)生了包括CD8+T細(xì)胞在內(nèi)的大量淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)；而Nature上刊登的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，放療可引起腫瘤組織中PD-L1蛋白及CD8+T 細(xì)胞表達(dá)的明顯上調(diào)，而此時(shí)聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的治療也能取得更佳的療效。目前亦有少量研究在人腫瘤組織中證實(shí)，放化療會(huì)對(duì)免疫因子或免疫細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)生影響。PD-1主要表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞表面，而PD-L1則廣泛表達(dá)于上皮細(xì)胞、造血細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，兩者相結(jié)合可誘導(dǎo)已活化的殺傷性T細(xì)胞凋亡、降解，從而達(dá)到保護(hù)腫瘤免受免疫系統(tǒng)的殺傷，因此腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)過(guò)程中也極其重要。KEYNOTE-028則是一項(xiàng)針對(duì)pembrolizumab的Ⅰb期臨床試驗(yàn)，此實(shí)驗(yàn)從90例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后食管癌患者中篩選出PD-L1+患者37例，最后有23例患者接受了pembrolizumab治療（10 mg/m2，每?jī)芍?次，持續(xù)2年或疾病進(jìn)展），這其中16例為鱗癌、4例為腺癌、1例為黏液腺癌。最終結(jié)果顯示，在7.1個(gè)月的中位隨訪(fǎng)時(shí)間中，客觀緩解率（ORR）可達(dá)30%（23例患者中PR7例，無(wú)CR）；其中17例食管鱗癌患者中，5例患者最佳療效達(dá)到PR；5例腺癌患者中，2例達(dá)到PR。不良反應(yīng)方面，大約有66%的患者在治療過(guò)程中發(fā)生不良反應(yīng)，只有約14%的患者發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，包括肺炎、乏力、嘔吐、腹瀉、甲狀腺功能減退、轉(zhuǎn)氨酶與堿性磷酸酶升高等，試驗(yàn)過(guò)程中未見(jiàn)治療相關(guān)死亡的發(fā)生?？傮w來(lái)說(shuō)，可以看到PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌的二線(xiàn)治療中療效較為顯著（二線(xiàn)含紫杉類(lèi)及伊立替康等化療的ORR維持在15%左右），其不良反應(yīng)的發(fā)生均在可接受范圍內(nèi)。

巴一教授指出，目前的PD-1/PD-L1抑制劑治療過(guò)程中仍存在一些困惑，可能受益人群的篩選及非受益人群的轉(zhuǎn)化治療亦是目前研究熱點(diǎn)之一；而在治療過(guò)程中的療效評(píng)價(jià)是否沿用Recist等常用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也存在爭(zhēng)議，因?yàn)樵谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，一部分患者影像學(xué)的進(jìn)展實(shí)質(zhì)上系大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)果（稱(chēng)為“假性進(jìn)展”）。專(zhuān)家認(rèn)為，從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益的患者仍可使用該藥物，但目前亟需免疫治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。巴一教授表示，根據(jù)患者不同的分子類(lèi)型選擇靶向藥物將是今后的治療趨勢(shì)，PD-L1狀態(tài)與治療及患者預(yù)后明顯相關(guān)，免疫藥物療效值得期待；通過(guò)相關(guān)臨床研究，PD-1/PD-L1抑制劑也將會(huì)成為食管癌治療模式中不可或缺的一環(huán)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

巴一，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任，兼任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)部副部長(zhǎng)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、腫瘤營(yíng)養(yǎng)與支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主任委員、衛(wèi)生部大腸癌臨床路徑制定專(zhuān)家、CSCO原發(fā)性胃癌診療指南專(zhuān)家組成員。主要研究方向?yàn)橄到y(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。曾獲教育部新世紀(jì)人才、天津市青年科技獎(jiǎng)、天津市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)及天津市131人才稱(chēng)號(hào)。endprint