沙格列汀聯(lián)合胰島素治療老年2型糖尿病頻發(fā)低血糖病人的療效評價(jià)

楊軼青陶然江慧劉洋蔣慧君

目的探討沙格列汀聯(lián)合胰島素治療老年2型糖尿病頻發(fā)低血糖病人的安全性、有效性。方法對比經(jīng)沙格列汀聯(lián)合胰島素治療的14例2型糖尿病病人治療前后低血糖發(fā)生頻率,就其治療前后血糖、糖化血紅蛋白、胰島素用量、胰高血糖素等變化進(jìn)行綜合分析。結(jié)果沙格列汀聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療6月,未觀察到明顯不良反應(yīng),病人低血糖發(fā)生頻率從(5.14±2.57)次/月減少為(1.79±1.25)次/月(P<0.001);胰島素用量從(29.1±10.4) U/d減少為(24.4±12.5) U/d(P<0.001);空腹血糖由(9.48±3.38) mmol/L降至(7.19±1.60) mmol/L(P<0.001),餐后2 h 血糖由(14.20±6.29) mmol/L降至(11.00±3.52) mmol/L(P<0.001);糖化血紅蛋白由(8.69±1.88)%降至(7.45±0.72)%(P<0.001);C肽、胰高血糖素治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論沙格列汀聯(lián)合胰島素治療頻發(fā)低血糖的老年2型糖尿病是安全且有效的。

沙格列汀; 基礎(chǔ)胰島素; 低血糖; 2型糖尿病

隨著國家經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展,醫(yī)療水平提高,糖尿病病人的平均壽命不斷延長。而病程較長的老年2型糖尿病病人因B細(xì)胞功能衰退,α細(xì)胞功能失調(diào)[1-2],常常發(fā)生類似于1型糖尿病病人的“脆性”改變,即血糖波動大,病情極不穩(wěn)定,容易發(fā)生高血糖和低血糖的漂移現(xiàn)象。低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙,嚴(yán)重影響老年病人血糖的控制,如何有效降低血糖,又減少低血糖的發(fā)生,特別是減少“脆性”2型糖尿病病人血糖的波動,一直是臨床的難題。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑以葡萄糖濃度依賴方式增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素,在有效降糖的同時(shí),較少發(fā)生低血糖。本研究使用DPP-4抑制劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療老年2型糖尿病頻發(fā)低血糖,旨在了解其安全性、有效性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2012年4月至2014年12月在南京市玄武醫(yī)院就診的2型糖尿病病人14例。入選條件:(1)根據(jù)1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷分型的2型糖尿病病人;(2)無嚴(yán)重外傷、感染,無嚴(yán)重心、腦、腎并發(fā)癥;(3)入組前正在使用餐時(shí)胰島素+基礎(chǔ)胰島素治療(3+1針),未同時(shí)口服降糖藥物,治療時(shí)間≥12周;(4)能堅(jiān)持監(jiān)測末梢血糖≥7次/周;(5)反復(fù)發(fā)生(≥3次/月)末梢血糖≤3.9 mmol/L;(6)同意并接受本研究制定的DPP-4抑制劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療方案。其中,男5例,女9例,年齡75～87歲,平均(80.6±3.2)歲,病程16～32年,平均(21.6±4.9)年。

1.2 研究方法 本研究采用自身前后對照。入組時(shí)對所有病人進(jìn)行體檢,并記錄胰島素用量和低血糖發(fā)生頻率(次/月)?？崭怪辽? h后靜脈采血,檢測空腹血糖、空腹C肽、空腹胰高血糖素、糖化血紅蛋白(HbA1c),同時(shí)完成肝腎功能、血脂等檢查,饅頭餐(100 g)2 h后再檢測血糖、C肽、胰高血糖素。完成基線檢測后,均繼續(xù)給予與入組前同等劑量基礎(chǔ)胰島素注射;加用沙格列汀5 mg,口服,1次/d，必要時(shí)加減餐時(shí)胰島素。堅(jiān)持監(jiān)測并記錄末梢血糖(≥7次/周),餐后血糖較高時(shí)給予餐時(shí)胰島素皮下注射,入組前后不改變胰島素生產(chǎn)廠家和劑型規(guī)格。根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量,但不增加其他口服藥物治療。每3月門診隨訪,共隨訪6月,末次隨訪時(shí)再次測定上述指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察本方案治療前后胰島素用量和低血糖發(fā)生頻率(次/月),身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、HbA1c,空腹及餐后2h血糖、C肽、胰高血糖素。生化檢測采用日本HITACHI 7080型全自動生化分析儀;HbA1c檢測采用美國BIO-RAD D10型全自動糖化血紅蛋白儀;C肽、胰高血糖素送南京市第一醫(yī)院臨床核醫(yī)學(xué)中心檢測。

2 結(jié)果

在治療過程中病人低血糖發(fā)生頻率明顯減少(P<0.001);基礎(chǔ)胰島素、餐時(shí)胰島素、胰島素總用量均下降(均P<0.01);空腹、餐后2 h血糖均得到了較好控制(均P<0.01);HbA1c下降(P=0.004);C肽、胰高血糖素治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。未觀察到明顯不良反應(yīng),病人耐受良好,體質(zhì)量變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 治療前后主要指標(biāo)對比,n=14)

注:與治療前比較，**P<0.01;FPG:空腹血糖;2hPG:餐后2 h血糖;FC-P:空腹C肽;2hC-P:餐后2 h C肽;F-Glucagons:空腹胰高血糖素;2h-Glucagons:餐后2 h胰高血糖素

3 討論

在2型糖尿病的多種發(fā)病機(jī)制中,包括了胰島素分泌障礙及胰高血糖素分泌增多[3],對于病程較長的老年2型糖尿病病人,胰島B細(xì)胞數(shù)量不斷減少,功能接近衰竭,內(nèi)源性胰島素分泌不足;而胰島α細(xì)胞數(shù)量并未減少,導(dǎo)致比例相對增高,胰高血糖素分泌異常增多,促進(jìn)肝糖輸出,進(jìn)一步升高血糖,而當(dāng)發(fā)生低血糖時(shí),α細(xì)胞又不能及時(shí)增加胰高血糖素分泌,對抗低血糖,所以發(fā)生所謂“脆性”改變[1-2]。

以地特胰島素和甘精胰島素為代表的長效胰島素類似物,藥理作用可持續(xù)24 h,無明顯峰值,能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌,在控制空腹血糖的同時(shí)減少了低血糖的發(fā)生[4]。故目前在老年2型糖尿病頻發(fā)低血糖的治療上,除“雙C療法”外,多主張基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素或基礎(chǔ)胰島素加用雙胍類、α葡萄糖苷酶抑制劑等口服藥物的治療方案,但二甲雙胍不適用于eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)的老年病人,阿卡波糖的腸道反應(yīng)也使其在老年病人中的應(yīng)用受到一定限制。

胰高糖素樣多肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP),是體內(nèi)主要2種降低血糖的腸促胰素,其中GLP-1以葡萄糖濃度依賴方式增加胰島素分泌,抑制胰高血糖素,從而達(dá)到降糖的目的,且在其降糖作用中,促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效應(yīng)各占一半,此外還有抑制進(jìn)食中樞,延緩胃排空,減少肝糖輸出等作用,但GLP-1在體內(nèi)的半衰期很短，僅1～2 min即被DPP-4降解失活[5-6]。而DPP-4抑制劑可抑制DPP-4的酶活性,通過GLP-1和GIP兩種途徑,調(diào)節(jié)胰島α、B細(xì)胞功能,即增加和延長GLP-1和GIP對B細(xì)胞的作用,促進(jìn)胰島素的釋放;另一方面,增加和延長GLP-1對α細(xì)胞的影響,降低胰高血糖素的分泌,最終的凈效應(yīng)是使血糖降低[6]。沙格列汀作為DPP-4抑制劑,單藥治療可顯著降低HbA1c、空腹和餐后血糖,因其獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴降糖方式,單藥治療時(shí)低血糖發(fā)生率與安慰劑相當(dāng),與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)低血糖事件發(fā)生率顯著低于磺脲類藥物[7-8]。

本研究充分考慮到以上2種藥物的作用機(jī)制和使用優(yōu)勢:以胰島素補(bǔ)充替代明顯下降的胰島B細(xì)胞功能;以DPP-4抑制劑促進(jìn)胰島素釋放、降低胰高血糖素分泌;利用DPP-4抑制劑獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴降糖方式,旨在為老年2型糖尿病使用胰島素后出現(xiàn)頻發(fā)低血糖的病人探索更為安全、有效的治療方案。在本研究初期,為觀察療效和不良反應(yīng),入組病人均需住院治療、檢測三餐前后及睡前血糖。隨著經(jīng)驗(yàn)積累,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng),只要控制好基礎(chǔ)胰島素用量,門診病人亦可使用,尤其適用于社區(qū)病人的血糖調(diào)整。聯(lián)合治療后病人低血糖反應(yīng)明顯減少甚至消失，血糖、HbA1c顯著下降。但在本研究中治療前后C肽、胰高血糖素水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與目前我們檢測的血漿胰島素并非為血中真胰島素有關(guān),而采用胰島素抵抗指數(shù)(HOMA)評價(jià)α、B細(xì)胞功能又因樣本量較小不能有效地評估,需更多臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

沙格列汀在老年2型糖尿病病人中應(yīng)用安全,其主要不良反應(yīng)有上呼吸道感染、泌尿系感染和頭痛,但發(fā)生率均較低，且較少增加病人體重[8],不增加主要心血管事件的發(fā)生[9],聯(lián)合胰島素治療老年2型糖尿病頻發(fā)低血糖的病人是安全、有效的,在一定程度上糾正了病理生理改變,可作為臨床上的又一選擇。

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Effectofsaxagliptincombinedwithbasalinsulininelderlypatientswithtype2diabetesaccompanyinghypoglycemia

YANGYi-qing,TAORan,JIANGHui,LIUYang.

DepartmentofEndocrine,NanjingXuanwuHospital,Nanjing210018,China;JIANGHui-jun.HongshanCommunityHealthServiceCenterofXuanwuDistrict,Nanjing210028,China

ObjectiveTo investigate the safety, effects of saxagliptin combined with basal insulin in the treatment of elderly patients with type 2 diabetes accompanying with frequent episodes of hypoglycemia.MethodsBefore and after treatment, the clinical data of patients treated by saxagliptin and basal insulin, including the frequency of hypoglycemia, the level of glucose, HbA1c, glucagon,and insulin dosage were analyzed.ResultsAfter 6 months treatment, the frequency of hypoglycemia reduced from (5.14±2.57)times per month to(1.79±1.25)times per month(P<0.001);dosage of insulin reduced from(29.1±10.4) U/d to(24.4±12.5) U/d(P<0.001);the level of FPG declined from (9.48±3.38) mmol/L to (7.19±1.60) mmol/L(P<0.001); 2hPG declined from (14.2±6.29) mmol/L to (11.0±3.52) mmol/L(P<0.001);HbA1c declined from (8.69±1.88)% to (7.45±0.72)%(P<0.001) with no side effect. There were no statistical difference in the levels of glucagon and C-peptide before and after treatment.ConclusionsSaxagliptin combined with basal insulin used in elderly type 2 diabetes accompanying hypoglycemia is safe and effective.

saxagliptin; basal insulin; hypoglycemia; type 2 diabetes

210018江蘇省南京市，南京市玄武醫(yī)院內(nèi)分泌科(楊軼青，陶然，江慧，劉洋)；210028江蘇省南京市，南京市玄武區(qū)紅山社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(蔣慧君)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.09.019

2016-09-27)