脂蛋白相關磷脂酶A2與老年冠心病病人藥物洗脫支架植入術后再狹窄的相關性

陳芡茹尤威吳志明孟培娜張航陳羽喬石順懿葉飛

目的探討血清脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)水平與老年冠心病病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(pecutaneous coronary intervention,PCI)術后藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)內再狹窄(ISR)的相關性。方法選取102例經(jīng)冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)證實冠狀動脈嚴重狹窄并行PCI術植入DES的老年冠心病病人,術后1年復查CAG顯示支架段再次出現(xiàn)≥50%狹窄的病人11例為支架內再狹窄組(ISR組),CAG顯示支架段內狹窄程度<50%或支架段內無狹窄的病人91例為非支架內再狹窄組(NISR組),比較2組病人的血脂及Lp-PLA2、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)等炎癥指標水平。結果ISR組病人血清炎癥指標Lp-PLA2為(333.09±91.07) ng/ml,明顯高于NISR組的(228.52±113.34) ng/ml(P<0.05),但hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平在2組中差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05);Logistic回歸分析顯示Lp-PLA2水平是ISR的獨立危險因素。結論Lp-PLA2可能是評估老年冠心病病人PCI術后ISR發(fā)生風險的獨立預測因素之一。

老年人; 冠心病; 支架內再狹窄; 脂蛋白相關磷脂酶A2

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前針對冠狀動脈嚴重狹窄的老年冠心病病人實施血運重建的最佳手段之一,但支架內再狹窄(ISR)和支架血栓(ST)仍然是PCI術后的主要嚴重并發(fā)癥[1]。ISR可由多種因素引起,其中持續(xù)的血管炎癥可能參與其發(fā)生和發(fā)展[2]。血清脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是由參與動脈粥樣硬化過程中的各種炎癥細胞如巨噬細胞、T淋巴細胞和單核細胞等所分泌的一種酶,對血管炎癥具有高度特異性[3]。本文通過檢測老年冠心病病人的Lp-PLA2水平,探討ISR與Lp-PLA2之間的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取102例住我院心內科經(jīng)冠狀動脈造影(CAG)確診冠脈嚴重狹窄(>75%)并行PCI術的老年冠心病病人,年齡60～90歲,其中男68例,女34例,所有病人術后均予雙聯(lián)抗血小板和他汀治療。隨訪1年后于我院行CAG復查,結果顯示支架段再次出現(xiàn)≥50%的直徑狹窄的病人共11例,定義為支架內再狹窄組(ISR組),其中男5例,女6例,年齡65～82歲,平均(70.27±7.42)歲;其他91例為非支架內再狹窄組(NISR組),其中男63例,女28例,年齡60～90歲,平均(69.15±6.69)歲。排除標準:臨床資料不全、既往有多次PCI或冠狀動脈旁路移植術史、炎癥性疾病、甲狀腺疾病、嚴重心力衰竭[左心室射血分數(shù)(LVEF)<35%]、嚴重肝腎功能不全病人。

1.2 研究方法 (1)所有病人入院后測量身高、體質量等,計算體質量指數(shù)(BMI)。(2)復查CAG前空腹留取靜脈血送檢驗科化驗,使用AU5800系列全自動生化分析儀(貝科曼庫爾特公司)檢測血糖、血脂水平,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平。(3)采用比濁法檢測血清Lp-PLA2水平,試劑盒由南京諾爾曼生物有限公司提供,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(4)CAG及冠狀動脈狹窄程度評價:采用標準Judkins法,根據(jù)AHA/ACC規(guī)定的冠狀動脈血管圖像分段計分評價標準,應用CAAS5.9定量冠狀動脈測量系統(tǒng)對植入支架處冠脈狹窄程度進行定量評估。

2 結果

2.1 2組間臨床基線資料比較 2組間年齡、吸煙、合并高血壓、糖尿病等基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);ISR組病人的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平較低,與NISR組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),但2組間低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)等水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);ISR組病人的Lp-PLA2水平明顯升高,與NISR組相比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表1。

表1 2組間臨床基線資料比較

續(xù)表：

項目ISR組(11例)NISR組(91例)HDL-C(x±s,mmol/L)0.91±0.23**1.15±0.28空腹血糖(x±s,mmol/L)7.42±3.306.15±2.35血小板計數(shù)(x±s,×109/L)168.18±69.15176.22±47.57LVEF(x±s,%)59.73±6.4161.64±5.41hs-CRP(x±s,μg/ml)2.23±2.071.26±1.05Lp-PLA2(x±s,ng/ml)333.09±91.07**228.52±113.34

注:與 NISR組比較，**P<0.01

2.2 ISR的獨立危險因素分析 為觀察各種危險因素對ISR的預測價值,以是否發(fā)生ISR為因變量,以年齡、高血壓、糖尿病、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2為協(xié)變量,進行逐步Logistic回歸分析,結果顯示Lp-PLA2與ISR獨立相關,OR=1.008,95%CI(1.001～1.015),見表2。

2.3 Lp-PLA2對ISR的預測價值 ROC曲線顯示預測ISR的最佳Lp-PLA2界值為251.5,曲線下面積為0.768,95%CI為0.650～0.885,靈敏度為90.9%,特異度為65.9%,見圖1。

表2 ISR危險因素的Logistic回歸分析

圖1 Lp-PLA2對ISR的ROC曲線

3 討論

近年來由于PCI術的開展,冠心病病人的治療取得了極大的進步,尤其是藥物洗脫支架(DES)的應用顯著降低了ISR和靶病變血運重建(target lesion revascularization,TLR)的發(fā)生率,但目前仍然不能根除ISR的發(fā)生。ISR是PCI術后支架失敗的主要原因之一,有研究表明ISR相關的心肌梗死發(fā)生率高達2%～19%[4]。過度的支架內新生內膜增生(in-stent neointimal hyperplasia,NIH)是導致早期ISR的主要因素[5]。由于血管對DES表面的聚合物產(chǎn)生的過敏反應和藥物本身對血管的損害導致新生內膜組織中聚集更多的炎癥細胞,而這種慢性炎癥在通過削弱內膜修復來抑制支架表面內皮化的同時也促進了血管修復過程中的異質性增生。同樣PCI術中無法避免的撕裂及擠壓斑塊、球囊擴張、支架釋放等導致局部血管壁損傷,從而通過炎癥反應誘發(fā)或加快了支架表面的內膜增生[6]。因此,血管炎癥反應在動脈損傷后的內膜增生中扮演著重要角色[7]。動物實驗也證實,PCI術后血管內皮損傷刺激內皮細胞誘導早期炎癥反應,數(shù)天和數(shù)周后巨噬細胞入侵正在形成的新生內膜并且聚集在支架鋼梁周圍[8]。因此我們有理由假設炎癥反應越嚴重,內膜增生越明顯。

Lp-PLA2是由動脈粥樣斑塊中的各種炎癥細胞如巨噬細胞、T淋巴細胞和單核細胞等所分泌的一種酶,可將氧化低密度脂蛋白(oxidative-LDL,ox-LDL)分解為2種具有促炎和促動脈硬化作用的產(chǎn)物—溶血卵磷脂膽堿(lysophosphatidylcholine,Lyso-PC)和氧化非酯化脂肪酸(oxidized non-esterified fatty acids,oxNEFAs),而Lyso-PC和oxNEFAs通過使炎癥細胞聚集、血小板激活和聚集、削弱內皮功能和增強平滑肌細胞增生進而導致新生內膜形成和再狹窄。目前研究已經(jīng)證實斑塊中的Lp-PLA2和血液循環(huán)中的Lp-PLA2水平是高度相關的[9],血清Lp-PLA2水平可以敏感并精確地反映血管炎癥的嚴重性。Zheng等[10]發(fā)現(xiàn)升高的血清Lp-PLA2水平與ISR的發(fā)生風險相關,且Lp-PLA2水平可能預測PCI術后ISR的發(fā)生風險。本研究同樣發(fā)現(xiàn),ISR組病人的Lp-PLA2水平明顯升高,且是ISR發(fā)生風險的獨立預測因素,尤其是Lp-PLA2水平升高至251.5 mmol/L以上后發(fā)生ISR的風險更高;同時研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平與ISR無明顯相關性,可能與hs-CRP并非是反映血管炎癥的特異性指標,受到多種因素如潛在或近期感染的影響有關。但Moldoveanu等[11]研究發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2水平與ISR的發(fā)生沒有相關性,可能是由于該研究的隨訪時間較短,而且其研究對象為已經(jīng)發(fā)生ISR的病人,再次于ISR處行PCI術后發(fā)生NIH的機制可能與原發(fā)病變處不同。

本研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平與ISR的發(fā)生風險相關,且Lp-PLA2水平越高,發(fā)生ISR的風險越高。這也提示我們臨床醫(yī)生在針對老年冠心病病人PCI術后積極雙聯(lián)抗血小板治療的同時,應該強化他汀治療,力求血脂達標的同時亦改善炎癥指標,以期降低PCI術后ISR的發(fā)生率,進而改善老年病人的長期預后。

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Relationshipbetweenserumlipoprotein-associatedphospholipaseA2andintra-stentrestenosisafterdrug-elutingstentimplantationinelderlypatientswithcoronaryheartdisease

CHENQian-ru,YOUWei,WUZhi-ming,MENGPei-na,ZHANGHang,CHENYu-qiao,SHIShun-yi,YEFei.

DepartmentofVasculocardiology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

ObjectiveTo investigate the relationship of serum lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) with intra-stent restenosis (ISR) after drug-eluting stents (DES) implantation in elderly patients with coronary heart disease.MethodsTotally one hundred and two elderly patients with severe coronary artery stenosis confirmed by coronary angiography (CAG) and treated with DES implantation were enrolled. All participants were followed up for at least 1 year and divided into ISR group which was defined as≥50% restenosis of reference vessel diameter at stent segment and nonintra-stent restenosis (NISR) group which was defined as <50% restenosis of reference vessel diameter or no restenosis at stent segment according to the consequence of CAG. The levels of lipid and inflammatory factors such as Lp-PLA2, hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) were detected and compared between two groups.ResultsThe serum level of Lp-PLA2 was significantly higher in ISR group compared with NISR group(333.09±91.07 ng/ml vs. 228.52±113.34 ng/ml,P<0.05). But the level of hs-CRP was not significantly different between two groups(P>0.05). No difference was found in the levels of total cholesterol and low density lipoprotein-cholesterol between two groups (P>0.05). Logistic regression analysis showed serum level of Lp-PLA2 was an independent predictor of ISR.ConclusionsSerum level of Lp-PLA2 may be one of independent predictors in elderly patients with coronary heart disease who are at increased risk for restenosis after drug-eluting stent placement.

aged; coronary heart disease; intra-stent restenosis; lipoprotein-associated phospholipase A2

210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)心血管內科

葉飛，Email：yefei@medmail.com.cn

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.09.009

2016-09-13)