文/本刊記者 徐書賢

撬動精準醫(yī)學(xué)：趨向精準

文/本刊記者 徐書賢

越來越多的業(yè)內(nèi)專家意識到了精準醫(yī)學(xué)的“高大上”和“接地氣”之間的隔閡——精準醫(yī)學(xué)需要落地。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院原院長、美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院外籍院士戴建平

中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會秘書長、全球醫(yī)生組織中國總代表時占祥

中國科學(xué)院院士、生物治療國家重點實驗室主任魏于全

上海遺傳疾病研究所所長曾凡一

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院人文學(xué)院院長、生命倫理學(xué)研究中心執(zhí)行主任翟曉梅

更名“全民健康研究”

去年10月，引領(lǐng)美國乃至全球“精準醫(yī)學(xué)”的美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)悄然地將“精準醫(yī)學(xué)”（Precision Medicine）項目更名為“我們所有人的研究項目”（All of US Research Program），為準確體現(xiàn)項目內(nèi)涵，業(yè)內(nèi)稱為“全民健康研究項目”。這一舉動引發(fā)了全球公共衛(wèi)生醫(yī)療界的廣泛關(guān)注。

NIH是精準醫(yī)學(xué)項目的倡議者和基金資助機構(gòu)，此前NIH面臨著難以自圓其說“精準”醫(yī)療而備受質(zhì)疑。因此，在詮釋更名理由時，NIH再次強調(diào)共同價值觀和分享成果，鼓勵全美上百萬個體積極參與并貢獻他們的健康信息數(shù)據(jù)。這些信息將成為該項目的基準數(shù)據(jù)，幫助科學(xué)家研究和探索如何防治疾病。而防治疾病的方法則是基于每一位參與者的健康信息、生活環(huán)境和生活方式歸納而成的。NIH認為更名“全民”(All of US)更能體現(xiàn)該項目的核心本意，表明了所有人，或參與或不參與都將從該“全民健康研究項目”中獲益。

中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會秘書長、全球醫(yī)生組織中國總代表時占祥分析認為，“全民健康研究項目”意味著所有人將共同合作并參與研究，探討和解決如何改變每一個人未來的健康、醫(yī)療服務(wù)和社會福祉問題。參與項目的個體越多、來自各種族越全面，所貢獻的數(shù)據(jù)信息則越有意義和代表性，越能反映出全美各種族人口的健康、治療和預(yù)防疾病的策略越接近完美和精準。NIH意在將“全民健康研究項目”打造成為每一個人共同參與的科學(xué)研究項目。

同時，中國科學(xué)院院士、生物治療國家重點實驗室主任魏于全表示，在臨床治療學(xué)上出現(xiàn)了以基因水平方法為基礎(chǔ)的疾病臨床精準分類、靶向治療以及人工智能輔助決策診療等。而以全民健康研究為宗旨，重新規(guī)劃精準醫(yī)學(xué)發(fā)展藍圖，必將使醫(yī)學(xué)發(fā)展格局升級，從更寬闊的視野、采用更智慧的方式開展臨床研究和實踐。

對于美國將“精準醫(yī)學(xué)”易名為全民健康研究”引發(fā)業(yè)界討論，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院原院長、美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院外籍院士戴建平認為，絕不可簡單理解為政治上的“換帥易名”，而是面臨多年研究成果及醫(yī)院組織結(jié)構(gòu)分散,不能集成的現(xiàn)狀所提出的。他強調(diào)，我們應(yīng)當(dāng)更集中發(fā)展，研究成果要“成熟一批，推廣應(yīng)用一批”，切實滿足國家基本醫(yī)療、公共衛(wèi)生、醫(yī)院、醫(yī)生以及科學(xué)家等多方的需求，最重要的是患者的需求。只有如此，才能做好精準醫(yī)學(xué)。

“亦步亦趨”VS“走自己的路”

“我們一直跟美國談精準醫(yī)學(xué)。我們能不能自己先談一談。”在第八屆中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際論壇上，時占祥提議。

中國精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展一直緊緊跟隨美國等發(fā)達國家的步伐?！熬珳梳t(yī)學(xué)”更名，讓中國的醫(yī)學(xué)界不得不再重新思考“精準醫(yī)學(xué)”的中國之路。去年已經(jīng)平息的“精準醫(yī)學(xué)”論證，似乎又面臨討論。不過，多數(shù)中國業(yè)內(nèi)專家此前就表示過不必跟風(fēng)美國的精準醫(yī)學(xué)，走好中國的精準醫(yī)學(xué)之路即可。

據(jù)國家衛(wèi)生計生委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心相關(guān)負責(zé)人介紹，基于上述目標的認識，我國從技術(shù)攻關(guān)、資源共享、數(shù)據(jù)整合、臨床應(yīng)用和成果推廣五方面進行總體布局。具體包括：新一代臨床生命組學(xué)技術(shù)的研發(fā)，大規(guī)模人群隊列的研究，精準醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的資源整合、存儲、利用與共享平臺的建設(shè)，疾病預(yù)防診治方案的精準化研究和精準醫(yī)學(xué)集成應(yīng)用示范體系建設(shè)等。截至目前，已設(shè)立90多個項目、投入人民幣近50億元。按照科技部提出的中國精準醫(yī)學(xué)計劃，到2030年，我國將在精準醫(yī)學(xué)領(lǐng)域投入600億元，形成產(chǎn)業(yè)化集群式發(fā)展。

該負責(zé)人同時表示，精準醫(yī)學(xué)研究也面臨許多挑戰(zhàn)，對精準醫(yī)學(xué)的認識尚在發(fā)展之中，應(yīng)避免簡單化、概念化：需要理解和研究基因型、表型、環(huán)境、生活方式之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，僅有基因組測序是遠遠不夠的。還要防止泛濫化，要認清精準醫(yī)學(xué)的本質(zhì)內(nèi)涵，不要讓其成為“萬金油”，以防止泛化和濫用。同時，要充分認識精準醫(yī)學(xué)研究的長期性和復(fù)雜性，合理引導(dǎo)社會預(yù)期：精準醫(yī)學(xué)研究離不開基因測序技術(shù)、信息科學(xué)技術(shù)、醫(yī)藥生物技術(shù)、流行病學(xué)等科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和支撐。此外，精準醫(yī)學(xué)研究計劃的實施仍須進一步探索，精準醫(yī)學(xué)研究的大數(shù)據(jù)整合也面臨挑戰(zhàn)。

是“協(xié)作”而不是“各自為政”

的確，說起精準醫(yī)學(xué)，記者在采訪中有深切的感受，幾乎所有人都從自己熟悉的領(lǐng)域和研究方向來解釋“精準醫(yī)學(xué)”。

NIH召集了一系列相關(guān)座談和研討會，明確給出定義：精準醫(yī)學(xué)研究是指預(yù)防和治療疾病過程中所采取的一系列的措施，也是基于個體基因差異性、社會環(huán)境和生活方式等來尋求最佳方法。

時占祥認為，“這是最普通的一個定義，任何老百姓都是能理解的。我不希望給一個定義，最后只是科學(xué)家自己知道?！痹絹碓蕉嗟臉I(yè)內(nèi)專家也意識到了精準醫(yī)學(xué)的“高大上”和“接地氣”之間的隔閡——精準醫(yī)學(xué)需要落地?，F(xiàn)階段的討論也更聚焦于精準醫(yī)學(xué)實際應(yīng)用。

為什么腫瘤精準醫(yī)學(xué)研究總讓人感覺不那么著邊際或進不了正軌？時占祥認為，也許確實應(yīng)當(dāng)把精準醫(yī)學(xué)納入到社會生態(tài)學(xué)研究范疇里，先探討和解決科學(xué)研究的協(xié)作問題。

著名腫瘤專家、紐約紀念斯隆—凱特琳癌癥中心主任Charles L.Sawyers認為，“精準醫(yī)學(xué)是一項社會生態(tài)學(xué)研究，其使命是協(xié)作而不是各自為政。若不改變現(xiàn)狀，我們可能還要繼續(xù)徘徊于迷茫之中。”

實際上，精準醫(yī)學(xué)本身之“精準”二字，也并不意味著單維和孤立，志諾維思基因科技有限公司CEO兼首席科學(xué)家凌少平表示，“腫瘤的發(fā)生并不是某一個驅(qū)動因子導(dǎo)致的，而是一個非常復(fù)雜的過程，隨著全基因組數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，致病假設(shè)也變得復(fù)雜，這時候必須要多學(xué)科專家共同參與科學(xué)驗證?！?/p>

中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際論壇共同主席Anantha Shekhar認為，精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展在很大程度上有賴于醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的協(xié)作網(wǎng)架構(gòu)和發(fā)展。在這方面，美國許多大學(xué)和醫(yī)院之間以及不同城市之間已經(jīng)建立了廣泛的協(xié)作網(wǎng)，從事精準醫(yī)學(xué)研究。

除了在技術(shù)方面的協(xié)作，在精準醫(yī)學(xué)的投入上，魏于全表示，對基礎(chǔ)研究的資金，政府基金投入占比過高。我國每年對于研發(fā)的總體投入約為1.5萬億元，其中基礎(chǔ)研發(fā)的投入占比為5%。但大學(xué)研究所里用于基礎(chǔ)研究的投入占比高達95%，明顯比例過高，而對于精準醫(yī)學(xué)的投入占比過低。這意味著從事精準醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的經(jīng)費應(yīng)當(dāng)與企業(yè)建立密切合作機制和資助?！皟H僅依靠政府，不僅被動，而且無法做好高效的轉(zhuǎn)化應(yīng)用?！?/p>

“杠桿”和“支點”

中國和美國的精準醫(yī)學(xué)有什么異同呢？通過對比，時占祥發(fā)現(xiàn)，中美之間關(guān)于精準醫(yī)學(xué)的共識觀點有二：一方面是目標都是旨在攻克諸如癌癥、糖尿病，包括困擾美國民眾和中國民眾的一些重大疾病，讓更多的家庭和個人享有健康和高質(zhì)量的生活；另一方面都邀請專家成立“精準醫(yī)學(xué)”的咨詢委員會，制定國家精準醫(yī)學(xué)協(xié)作架構(gòu)和范圍。

從具體計劃來看，美國希望3～4年內(nèi)招募100萬人參與者成為“精準醫(yī)學(xué)”項目研究對象。通過研究百萬人群一個樣本的健康和疾病狀況，帶動精準醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新研究，包括基于個人基因、生存環(huán)境和生活方式三大因素，明確疾病的個性化治療方案。

但是，時占祥提出疑問，研究100萬的參與者大概需要多長時間能得到結(jié)論呢？“20年以后也未必能得出來，因為人在變化，環(huán)境也在變化，習(xí)慣也在變化?！?/p>

他還認為，提出精準醫(yī)學(xué)的時候沒有意識到一個問題，就是個體經(jīng)濟狀況左右精準醫(yī)學(xué)理想化的進程。個體經(jīng)濟狀況讓許多貧窮社區(qū)或不發(fā)達地區(qū)居民面臨尷尬的選擇。最終，“精準醫(yī)學(xué)”可能是有錢人“精準”，沒錢的人無法享受“精準”，“這話提得非常尖銳，但的確在美國社會提出來了。”

另外，精準醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，也讓精準醫(yī)學(xué)變成一種承諾，可能讓很多患者甚至患者家屬非常失望。有些藥物在臨床試驗和動物實驗中效果很明顯，但是要經(jīng)過FDA或者是CFDA審評，時占祥表示，“看看每天的國際英文頭條，都有一些抗腫瘤藥，效果很明顯，但真正能到臨床應(yīng)用還很遠，因為那只是臨床試驗的結(jié)果。”

如何讓精準醫(yī)療盡快走進現(xiàn)實呢？古希臘物理學(xué)家阿基米德說：“給我一個支點，我就可以撬起地球?！苯栌眠@句名言，時占祥認為找準撬動精準醫(yī)學(xué)的“杠桿”和“支點”非常重要。那么，這個“杠桿”和“支點”是什么呢？

“精準醫(yī)學(xué)”鼓勵參加精準醫(yī)學(xué)的普通人，利用數(shù)據(jù)信息改善自己的健康狀況。如何能保證獲取信息的準確性和真實性？因此，時占祥認為，精準醫(yī)學(xué)計劃的關(guān)鍵在于醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)的收集和有效利用。

精準醫(yī)學(xué)研究是基于個體基因差異，在預(yù)防和治療疾病過程中所采取的一系列措施，應(yīng)依據(jù)社會環(huán)境和生活方式等來尋求最佳方案。其中，分子基因水平、疾病治療水平、人口健康水平等因素，是實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的重要依據(jù)，而這些因素的獲得，主要依靠的就是大數(shù)據(jù)，很多數(shù)據(jù)都要從患者、醫(yī)生、學(xué)者等獲得。

作為推動精準醫(yī)學(xué)和引領(lǐng)基因組學(xué)的第一人，美國國立衛(wèi)生研究院院長Francis Collins也表示，精準醫(yī)學(xué)計劃的成敗在于醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)和有效應(yīng)用。因此，數(shù)據(jù)就是“支點”。

那“杠桿”又是什么呢？時占祥認為，一個杠桿是人類基因組編輯技術(shù)；另一個杠桿是人工智能應(yīng)用醫(yī)療健康領(lǐng)域，人工智能可以把方法和精準做到位，比如AI機器人、人工智能機器等等。

“趨向精準”非“絕對精準”

精準醫(yī)學(xué)多精準才算“精準”？這也是許多人心中共同的疑問。

在2015年4月美國臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)會年會上，F(xiàn)rancis Collin坦言：“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能做到精準治療的只有兩個疾?。阂皇茄垡暪鈱W(xué)配眼鏡矯正視力治療；二是輸血療法，必須配血型輸血?！?/p>

他還強調(diào)，“在已知5000多種與疾病相關(guān)的生物標志物中，能夠針對靶標治療的疾病，包括遺傳病不超過500多種?？梢?，精準治療疾病的路不僅漫長而且久遠。”

另一方面，“精準”二字也并不含“絕對精準”之意。去年4月，在美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)年會上，NIH主席Francis Collins聲明，目前真正能做到精準治療的只有眼視光矯正和輸血療法。精準醫(yī)學(xué)表達的含義更多是趨向精準。

因此，時占祥認為，沒有什么精準醫(yī)學(xué)，只有醫(yī)學(xué)趨向精準，拓展全民健康。

精準醫(yī)學(xué)的目標是認知疾病和精準治療、精準預(yù)防和健康人人獲益。時占祥認為，精準醫(yī)學(xué)應(yīng)該分為三個階段：第一階段是精準預(yù)防，借助疾病和人口健康數(shù)據(jù)分析推論；第二階段是精準治療，借助更有效的診療方法、產(chǎn)品等治??；第三階段是精準進化，改善環(huán)境和個人習(xí)慣，修飾致病基因。

“沒有這三個概念，談到精準治療，我個人認為為時過早。談到精準進化，現(xiàn)在對基因進行修飾，可能你的風(fēng)險更大。每個階段可能是十年，也可能是一百年?！睍r占祥說。

引發(fā)倫理關(guān)注

一談到精準醫(yī)學(xué)，人們就會想到基因，而基因編輯也是生命科學(xué)研究的熱門領(lǐng)域。上海遺傳疾病研究所所長曾凡一表示，“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)開啟了生物學(xué)的進步，但是對DNA的精準操控仍然困難重重?！庇纱藥淼膫惱碛懻撘差H受關(guān)注。

人類基因編輯技術(shù)是對生物體完整的遺傳物質(zhì)——基因組進行精確地添加、刪除和改變，以實現(xiàn)解析生命本質(zhì)、研究疾病發(fā)生機制和治療疾病等強大的新工具。曾凡一認為，基因編輯技術(shù)不僅可以治愈病患，同時可以預(yù)防人類自身和后代發(fā)病，甚至改變與健康無關(guān)的性狀。因此，審視其帶來的社會倫理問題、評估監(jiān)管體系的技術(shù)能力，是確保該項技術(shù)順利應(yīng)用的前提保障。

從基因編輯研究三大目標來看，基因研究主要針對的是基礎(chǔ)研究或者體細胞的干預(yù)或者生殖系的干預(yù)。對基礎(chǔ)研究可以專注于細胞、分子、生化、遺傳或免疫機制，包括那些影響生殖和發(fā)育以及疾病的發(fā)展以及對治療的反應(yīng)。對體細胞的干預(yù)，針對體細胞基因組編輯的臨床應(yīng)用只影響到患者，對體細胞的干預(yù)不遺傳到下一代，是個體的，類似于現(xiàn)有的使用基因治療來治療和預(yù)防疾病，它不影響到后代。這一系列管理的規(guī)則或者倫理也可以參照現(xiàn)有的基因治療這些規(guī)范。

對生殖細胞的干預(yù)會引起更大的倫理問題，畢竟對體細胞的干預(yù)只影響到患者，而對生殖細胞基因組的改變，不僅會影響下一代，甚至可能改變?nèi)祟愇锓N。因此，這方面逾越倫理界限的潛在性，引起科學(xué)和社會很大爭議。

2017年2月，美國科學(xué)院和美國醫(yī)學(xué)院下屬的人類基因編輯研究委員會就人類基因編輯的科學(xué)技術(shù)、倫理與監(jiān)管，向全世界發(fā)布其研究報告（以下簡稱“報告”）認為在嚴格監(jiān)管下，科學(xué)家可以利用成熟的基因編輯技術(shù)對人類的精子、卵子和早期胚胎進行編輯，以消除鐮狀細胞貧血、囊性纖維等重大遺傳病。目前，對臨床應(yīng)用基本僅限于預(yù)防和治療疾病，而對于用來優(yōu)化智力、身高等非健康因素還有待進一步探討。

曾凡一進一步舉例解釋，利用基因編輯來改善肌肉萎縮癥患者的臨床癥狀被廣泛接受；但公眾對于用來提高健康人的肌肉力量以達到或者超越人類極限的這種“錦上添花”的行為表示不安，擔(dān)心會給社會公平性、社會規(guī)范、個人主權(quán)等帶來挑戰(zhàn)。

對于生殖（可遺傳）基因編輯，報告提出的原則是，有令人信服的治療或者預(yù)防嚴重疾病或嚴重殘疾的目標，并在嚴格監(jiān)管體系下使其應(yīng)用局限于特殊規(guī)范內(nèi)，允許臨床研究試驗；任何可遺傳生殖基因組編輯應(yīng)該在充分的持續(xù)反復(fù)評估和公眾參與條件下進行。

報告還強調(diào)人類基因組管理要遵守促進福祉、公開透明、適當(dāng)照顧、對科學(xué)負責(zé)、尊重個人、公平、跨國合作七項原則。

基因編輯是把雙刃劍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院人文學(xué)院院長、生命倫理學(xué)研究中心執(zhí)行主任翟曉梅也表示，主流科學(xué)家和生命倫理學(xué)家一致同意，出于對體細胞基因治療目的的臨床研究是可以得到倫理學(xué)辯護的。而非醫(yī)學(xué)目的的基因修飾，不管是體細胞還是生殖細胞的基因修飾，目前都很難得到倫理學(xué)辯護，不應(yīng)該開展此類研究。目前，應(yīng)該禁止生殖系的基因修飾，包括對生殖系的基因治療。理由是目前技術(shù)安全性上并不能保證基因引入生殖細胞后能夠避免對后代造成傷害，脫靶情況還是比較嚴重的。如果是生殖細胞的傷害，那是不可逆轉(zhuǎn)的，會遺傳。尚存在其他的不確定性因素，還有最重要一點是，目前對生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的風(fēng)險的評估方法在基因編輯的評估上可能并不適用。還有一點要強調(diào)的是，科學(xué)家個人沒有權(quán)力隨意修飾屬于全人類的遺傳基因。

翟曉梅指出，在開展基因編輯技術(shù)研究的同時，應(yīng)加快對倫理學(xué)問題的研討和規(guī)范的完善，也應(yīng)該加強科學(xué)家和倫理學(xué)家的對話。同時，她認為，公共政策決定著促進還是限制基因編輯技術(shù)領(lǐng)域的研究，決策者在制定科技管理的政策時應(yīng)該尤其慎重。涉及到科技的國際國內(nèi)政策都應(yīng)該是可變通的，以便于適應(yīng)科技的迅猛發(fā)展和社會價值的轉(zhuǎn)變。在任何人類生殖系基因編輯研究的努力之前，我們應(yīng)該確保已有的法律法規(guī)和倫理規(guī)范以及倫理審查機制到位。

此外，報告還多次提到“公眾參與”這個字眼，曾凡一表示，探討基因治療須請公眾參與。人類基因編輯是一把雙刃劍，如何優(yōu)化管理以促進其恰當(dāng)使用，迫切需要關(guān)注。其中，公眾參與非常重要。社會廣泛參與可以促進基因技術(shù)風(fēng)險的重新評估，這是臨床試驗獲批的關(guān)鍵條件。例如，美國重組DNA咨詢委員會要求，必須為公眾提供討論基因治療的場所，現(xiàn)在有由聯(lián)邦社會委員會主持并向公眾開放的討論會；英法等國家有正式投票或者聽證會制度，確保不同觀點能夠被接受。