張振琪 瞿曉青 高羽迪

浙江省寧波市鎮(zhèn)海區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 浙江 寧波 315200

臨床研究

茵陳丹芍湯治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效及其對(duì)Th1/Th2平衡的影響*

張振琪 瞿曉青 高羽迪

浙江省寧波市鎮(zhèn)海區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 浙江 寧波 315200

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 茵陳丹芍湯 免疫平衡

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是發(fā)生在妊娠中晚期特有的一種肝臟并發(fā)癥，以皮膚瘙癢、黃疸、血膽汁酸及肝酶升高為主要特征。迄今為止，ICP的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。筆者采用茵陳丹芍湯輔助治療ICP，有效緩解了患者的臨床癥狀，改善了肝功能，維護(hù)了妊娠生理下的免疫平衡，保障了圍產(chǎn)期母嬰安全，取得了較好的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料：于2014年1月～2016年2月在本院產(chǎn)科選取符合條件的受試者140例，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組各70例。觀察組中，年齡22～38歲，平均26.7±4.3歲；孕周27～37周，平均32.3±4.1周；病程3～27天，平均12.5±7.6天。對(duì)照組中，年齡20～38歲，平均27.0±4.7歲；孕周27～40周，平均33.0±4.7周；病程4～25天，平均11.8±8.5天。兩組孕婦在年齡、孕周、病程等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)的妊娠中晚期孕婦，中醫(yī)辨證分型屬于濕熱蘊(yùn)結(jié)型；②單活胎妊娠，初孕婦；③妊娠前無肝膽系統(tǒng)的急慢性疾病，肝炎標(biāo)志物均為陰性；④初次因ICP就診，未進(jìn)行ICP相關(guān)的治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他妊娠合并癥或并發(fā)癥；②孕期用過激素或免疫抑制劑治療；③心、腎等其他重要器官功能不全，或惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病，近期患有急、慢性感染性疾病，或其他嚴(yán)重的內(nèi)外科疾??；④其他可能影響臨床癥狀、評(píng)價(jià)指標(biāo)判斷的疾??；⑤過敏體質(zhì)患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片(商品名：思美泰，瑞士雅培制藥有限公司產(chǎn)品，0.5g/片)2.0g口服，1次/日，10d為1個(gè)療程。治療過程中對(duì)孕婦行胎心電子監(jiān)護(hù)和產(chǎn)科檢查，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，必要時(shí)終止妊娠。

2.2 觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，輔以茵陳丹芍湯。基本方組成：茵陳、車前草各15g，丹參、白芍、黃芩、柴胡各10g，雞內(nèi)金、梔子、甘草各6g。每日1劑，水煎2次，濃縮至100ml，早晚分服。療程及注意事項(xiàng)同對(duì)照組。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)：分述如下。

3.1.1 瘙癢評(píng)分：于治療前、治療2個(gè)療程后進(jìn)行瘙癢評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照Ribalta(1991年)制定：①0分：無瘙癢；②1分：偶發(fā)瘙癢；③2分：間斷性瘙癢，無癥狀波動(dòng)；④3分：間斷性瘙癢，有癥狀波動(dòng)；⑤4分：持續(xù)性瘙癢，日夜無變化。

3.1.2 血清生化及免疫指標(biāo)：①生化指標(biāo)：總膽汁酸(TBA)，血清總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(DBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)；血清TBA采用速率法檢測(cè)，試劑由溫州東甌津瑪科技有限公司提供；血清ALT、AST采用速率法檢測(cè)，試劑盒由貝克曼庫(kù)爾特公司提供。②免疫指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清白介素-4(IL-4)、干擾素-γ(IFN-γ)表達(dá)水平，計(jì)算IFN-γ/IL-4比值，ELISA試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

3.1.3 藥物不良反應(yīng)：治療前后，檢測(cè)血、尿常規(guī)，以及腎功能，記錄治療過程中發(fā)生或患者述及的藥物不良反應(yīng)。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)：治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為：①臨床治愈：瘙癢消失，血清TBA＜10mmol/L；②顯效：瘙癢基本消失，TBA降低程度≥2/3，但未恢復(fù)至正常；③有效：瘙癢消失或明顯減輕，TBA降低程度為1/2～2/3；④無效：瘙癢無改善，TBA值降低≤1/2，無降低或反升高。

3.3 結(jié)果：分述如下。

3.3.1 瘙癢評(píng)分及臨床療效：觀察期間，觀察組、對(duì)照組各1例患者失訪，對(duì)照組另有1例患者中途退出研究，觀察組與對(duì)照組有效受試者分別為69例、68例。治療前，觀察組與對(duì)照組瘙癢評(píng)分分別為3.45±0.53、3.50±0.60，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2個(gè)療程后，觀察組與對(duì)照組瘙癢評(píng)分分別為1.95±0.41、 1.03±0.33，兩組瘙癢評(píng)分均不同程度的降低(P＜0.05或P＜0.01)，且觀察組瘙癢評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.05)。觀察組臨床治愈30例、顯效19例、好轉(zhuǎn)13例、無效7例，總有效率為89.86%；對(duì)照組臨床治愈12例、顯效21例、好轉(zhuǎn)18例、無效17例，總有效率為75.00%。觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.3.2 血清生化及免疫指標(biāo)：見表1、表2。

表1 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后血免疫指標(biāo)比較

3.3.3 藥物不良反應(yīng)：觀察組1例患者頸部皮膚出現(xiàn)一過性紅斑和瘙癢癥狀，未行處理于6h內(nèi)自行緩解，未影響后續(xù)治療，此外兩組均未見其他明顯的藥物不良反應(yīng)。

4 體會(huì)

妊娠生理學(xué)研究[1]表明，含有父體抗原的胚胎組織對(duì)妊娠母體而言是一種同種半異體移植物，妊娠的維持有賴于母胎間免疫平衡，T輔助淋巴細(xì)胞亞型(Th1、Th2細(xì)胞)及其分泌的細(xì)胞因子在此過程中發(fā)揮有重要的調(diào)控作用，母體免疫系統(tǒng)自身調(diào)節(jié)呈現(xiàn)“Th2現(xiàn)象”。有研究認(rèn)為，Th1/Th2型細(xì)胞因子的平衡失調(diào)可能與包括ICP在內(nèi)的多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。本研究所檢測(cè)的外周血IFN-γ為Th1型細(xì)胞因子的最主要構(gòu)成成分，IFN-γ不僅是免疫排斥反應(yīng)的始動(dòng)因素，在免疫應(yīng)答中移植物免疫排斥反應(yīng)中也扮演著重要的作用，在ICP的病理生理過程中，其作用機(jī)制主要通過如下途徑發(fā)揮作用：①直接或間接激活自然殺傷細(xì)胞(NK)，及誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞因子活化的NK形成，介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)；②抑制由生殖道局部產(chǎn)生的粒-單細(xì)胞集落刺激因子(CSF)的生成，最終損傷滋養(yǎng)層組織，造成胎盤胎兒損害。本研究所檢測(cè)另一細(xì)胞因子IL-4為Th2型細(xì)胞因子的最主要構(gòu)成成分，因此臨床研究多通過檢測(cè)外周血IFN-γ、IL-4水平以表現(xiàn)Th1/Th2。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ICP可歸屬于“妊娠身癢”“妊娠黃疸”等范疇，多因孕婦素體血虛，孕后陰血聚以養(yǎng)胎，陰血虧虛，血虛生風(fēng)，風(fēng)盛而致肌膚瘙癢；脾胃運(yùn)化失職，濕熱蘊(yùn)積肝膽，導(dǎo)致肝失疏泄，膽汁外溢，浸漬于肌膚，而見黃疸[2]。因此，臨床治療多采用滋陰健脾、清熱利濕、退黃止癢、活血養(yǎng)胎為治法。茵陳丹芍湯方中，茵陳、丹參為主藥，茵陳通泄瘀熱，清濕利膽；丹參活血化瘀，有助于改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)膽汁攝取、結(jié)合及排泄，改善胎盤微循環(huán)，增加胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)等作用[3]。梔子、黃芩有助于加強(qiáng)清熱利濕功效，且黃芩具有安胎作用；車前草理氣活血、清熱利尿，使?jié)駸釓男”愣?；白芍養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，斂陰收汗；雞內(nèi)金健胃消食，通淋化石，主治膽脹脅痛；柴胡和解表里，疏肝解郁，升陽舉陷；甘草調(diào)和性味。諸藥合用，共奏疏肝健脾、退黃止癢、驅(qū)邪安胎之功效。

觀察結(jié)果表明，茵陳丹芍湯輔助治療ICP具有較好的臨床療效，有效緩解或消除了瘙癢、黃疸癥狀，改善了膽汁酸及肝酶等生化指標(biāo)，降低了Th1/Th2，促進(jìn)了母體免疫系統(tǒng)“Th2現(xiàn)象”，且具有較高的安全性。

[1]杜美蓉,李大金,樸海蘭,等.母-胎免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及其臨床應(yīng)用研究[J].中國(guó)科技成果,2015,16(21)：67-69.

[2]陳展,余曉曉,梁海娜，等.蓮黃湯治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥30例療效觀察[J].浙江中醫(yī)雜志,2016,51(11)：839.

[3]韓慶,廖艷丹.地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸片和丹參注射液治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥五例療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué), 2011,22(3)：95-97.

2017-02-19

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目含有茵陳及苦參的中藥方劑對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效及相關(guān)機(jī)制研究，編號(hào)：2014ZB109