章虎，徐志偉，陳迎迎，葉萬(wàn)定，陳益平，李昌崇

巨細(xì)胞病毒感染患兒的聽(tīng)力特點(diǎn)分析及臨床隨訪

章虎1，徐志偉1，陳迎迎2，葉萬(wàn)定1，陳益平1，李昌崇3

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 浙江 溫州 325027，1.兒童感染科；2.臨床聽(tīng)力檢測(cè)中心；3.兒童呼吸科）

目的：探討巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染后腦干誘發(fā)電位（ABR）的變化，并對(duì)聽(tīng)力異?；純弘S訪，以期為臨床診治提供參考。方法：收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院于2013年至2014年擬診HCMV感染的住院患兒158例。回顧性分析HCMV感染患兒ABR特點(diǎn)，對(duì)聽(tīng)力異?；純哼M(jìn)行門診隨訪，間隔3～6個(gè)月復(fù)查ABR。結(jié)果：初次ABR檢查，聽(tīng)力正常120例，聽(tīng)力異常38例（55耳），其中輕度異常42耳（占76%），中度異常7耳（占12.7%），重度異常3耳（占5.5%），極重度異常3耳（占5.5%）。按照月齡分成3組，分別為≤3個(gè)月組、3～6個(gè)月組、≥6個(gè)月組，3組患兒聽(tīng)力損害率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.830，P=0.020）。3組間兩兩比較，3～6個(gè)月組聽(tīng)力損害高于≤3個(gè)月組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.725，P=0.017）。聽(tīng)力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波峰尖潛伏期較正常兒童參考值均有延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。針對(duì)38例（55耳）聽(tīng)力異?；純哼M(jìn)行隨訪，復(fù)查ABR示聽(tīng)力持續(xù)異常5例（7耳），有3耳為感音神經(jīng)性耳聾。有2例為癥狀性HCMV感染，聽(tīng)力為雙側(cè)異常；有3例為非癥狀性HCMV感染，聽(tīng)力為單側(cè)異常。結(jié)論：HCMV感染可能導(dǎo)致患兒聽(tīng)力損害，以輕度損害為主，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，不同月齡患兒聽(tīng)力損害發(fā)生率不盡相同。聽(tīng)力損害具有可逆性，不論初次聽(tīng)力檢查正常與否，都建議長(zhǎng)期聽(tīng)力隨訪。

巨細(xì)胞病毒；聽(tīng)力；隨訪；感音神經(jīng)性耳聾

人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染是一個(gè)世界性問(wèn)題，不同國(guó)家人群的巨細(xì)胞病毒血清抗體陽(yáng)性率不一。相對(duì)而言，巨細(xì)胞病毒感染在發(fā)展中國(guó)家多見(jiàn)。有研究顯示，HCMV在發(fā)達(dá)國(guó)家的嬰兒感染率相對(duì)較低（西歐40%～70%，美國(guó)50%～60%），而在發(fā)展中國(guó)家高達(dá)90%（如印度、巴西）[1]。近些年國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始關(guān)注HCMV導(dǎo)致 的聽(tīng)力損害，原因是部分聽(tīng)力損害可為感音神經(jīng)性耳聾（sensorineural hearing loss，SNHL）[2]。在中國(guó)，對(duì)HCMV感染導(dǎo)致聽(tīng)力損害的發(fā)病率報(bào)道較多[3]，但對(duì)不同年齡段聽(tīng)力損害的特點(diǎn)及長(zhǎng)期隨訪報(bào)道則相對(duì)較少。本研究回顧性分析感染HCMV后患兒聽(tīng)力特點(diǎn)，并對(duì)聽(tīng)力異?；純哼M(jìn)行隨訪，以期為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集我院于2013年至2014年擬診HCMV感染的住院患兒158例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治的建議》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并弓形體、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、嗜肝病毒、梅毒感染，排除家族性耳聾病史、中耳疾病史、耳毒性藥物使用史，并除外新生兒窒息及機(jī)械通氣病史患兒。158例HCMV感染患兒中男96例（占60.8%），女62例（占39.2%），男女比為1.5:1。中位年齡2.5（1.0，31.0）個(gè)月。按照月齡分成3組，其中≤3個(gè)月組122例（占77.2%），3～6個(gè)月組15例（占9.5%），≥6個(gè)月組21例（占13.3%）。發(fā)病時(shí)間上，春季43例（占27.2%），夏季22例（占13.9%），秋季46例（占29.1%），冬季47例（占29.7%）。黃疸、肝功能損害129例，肝脾腫大39例，白陶土便7例，納差64例，嘔吐32例，腹瀉61例，皮膚出血點(diǎn)14例，臍疝24例，斜疝5例。顱腦異常16例，MRI主要表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔、側(cè)腦室增寬。心臟異常24例，B超主要表現(xiàn)為房間隔缺損12例、室間隔缺損4例、瓣膜返流5例。根據(jù)黃疸、肝功能損害等指標(biāo)，將HCMV感染患兒分成2組，HCMV肝炎組129例，HCMV非肝炎組29例。采用以更昔洛韋為主的綜合治療[4]，合并肝炎患兒，輔以保肝、降酶治療。共120例患兒使用更昔洛韋治 療，≤3個(gè)月組94例，3～6月組10例，≥6個(gè)月組16例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒的監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 聽(tīng)力研究流程：158例研究對(duì)象均進(jìn)行第一次腦干誘發(fā)電位（auditory brainstem respons， ABR）檢測(cè)，記錄雙耳主要波（I、III、V波）的反應(yīng)閾、潛伏期（peak latency，PL）、峰間期（interpeak latency，IPL）。聽(tīng)力異常者，根據(jù)V波反應(yīng)閾值進(jìn)行聽(tīng)力損失程度分級(jí)，并間隔3～6個(gè)月門診隨訪，復(fù)查ABR。隨訪終點(diǎn)為聽(tīng)力損害恢復(fù)正常；若聽(tīng)力持續(xù)異常，則繼續(xù)隨訪至3周歲。聽(tīng)力持續(xù)異常者，研究其臨床表現(xiàn)與聽(tīng)力特點(diǎn)。聽(tīng)力研究流程見(jiàn)圖1。

圖1 聽(tīng)力研究流程圖

1.2.2 ABR檢測(cè)：患兒在藥物睡眠狀態(tài)下（10%水合氯醛灌腸或魯米那針肌注），在隔聲電蔽室內(nèi)接受檢測(cè)。應(yīng)用美國(guó)GSI公司的Audra誘發(fā)電位儀進(jìn)行ABR檢測(cè)，采用交替極性短聲（click），脈寬0.1 ms， 刺激聲起始強(qiáng)度（正常聽(tīng)力級(jí)）80 dB nHL，刺激重復(fù)率33.1次/s，分析時(shí)間15 ms，帶通濾波150～3 000 Hz，疊加次數(shù)2 048次。前額為記錄電極，聲刺激側(cè)耳垂為參考電極，眉間為接地電極，極間阻抗＜5 k?。

以V波反應(yīng)閾值≤30 dB nHL作為2～4 kHz范圍聽(tīng)力正常的標(biāo)準(zhǔn)[5]。按ABR V波反應(yīng)閾值進(jìn)行聽(tīng)力損失程度分級(jí)，聽(tīng)力損失程度按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)：31～50 dB nHL為輕度異常，51～70 dB nHL為中度異常，71～90 dB nHL為重度異常，＞90 dB nHL為極重度異常[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料若呈正態(tài)分布以±s表示，若呈非正態(tài)分布以中位數(shù)（最小值，最大值）表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示。計(jì)量資料采用單樣本 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ABR V波反應(yīng)閾結(jié)果 初次ABR檢查，158例（316耳）中，聽(tīng)力正常120例（240耳），聽(tīng)力異常38例（76耳），其中21耳正常，有55耳（占17.4%，55/316，95%CI：12.2%～22.6%）存在聽(tīng)力異常。輕度異常42耳（占76%，42/55），中度異常7耳（占12.7%，7/55），重度異常3耳（占5.5%，3/55），極重度異常3耳（占5.5%，3/55）。

2.2 不同月齡V波反應(yīng)閾的差別 3組不同月齡患兒都存在聽(tīng)力損害，3組的聽(tīng)力異常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.830，P=0.020），見(jiàn)表1。3組間兩兩比較，3～6個(gè)月組患兒與≤3個(gè)月組患兒聽(tīng)力異常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.725，P= 0.017），3～6個(gè)月組患兒與≥6個(gè)月組患兒聽(tīng)力異常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確檢驗(yàn)，P=0.071）?！?個(gè)月組患兒與≥6個(gè)月組患兒聽(tīng)力異常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P= 1.000）。

表1 不同月齡組患兒的聽(tīng)力比較[ n（%）]

2.3 HCMV肝炎組與HCMV非肝炎組的聽(tīng)力比較 HCMV肝炎組和HCMV非肝炎組患兒聽(tīng)力異常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.746，P=0.053），見(jiàn)表 2。

表2 HCMV肝炎組與非肝炎組患兒聽(tīng)力比較[ n（%）]

2.4 聽(tīng)力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波PL與正 常兒童參考值[7]比較 158例（316耳）HCMV感染患兒，有261耳聽(tīng)力正常，分別測(cè)算其I、III、V波峰PL并逐個(gè)與正常兒童I、III、V波峰PL比較，HCMV感染患兒的PL均有延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 聽(tīng)力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波PL與正常兒童參考值比較（±s）

表3 聽(tīng)力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波PL與正常兒童參考值比較（±s）

組別I波（左）I波（右）III波（左）III波（右）V波（左）V波（右）正常參考值1.630±0.1401.630±0.1403.910±0.1703.910±0.1705.740±0.2005.740±0.200 HCMV感染患兒1.719±0.2661.711±0.2344.546±0.3524.454±0.4406.626±0.4206.586±0.402 t 3.1833.2282.54111.53820.00619.628 P 0.0020.0020.013＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.5 聽(tīng)力異?；純弘S訪結(jié)果 針對(duì)第一次ABR檢測(cè)聽(tīng)力異常的38例（55耳）患兒，進(jìn)行隨訪。失訪18例（25耳），成功隨訪20例（30耳），中位隨訪時(shí)間16.50（7.25，26.25）個(gè)月，隨訪至3周歲的有6例。其中聽(tīng)力恢復(fù)正常15例（23耳），持續(xù)異常5例（7耳）（占2.2%，7/316，95%CI：0.2%～4.3%），共有3耳為SNHL。對(duì)這5例（7耳）繼續(xù)跟蹤隨訪，并研究其聽(tīng)力特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)。有2例為癥狀性HCMV感染，臨床特點(diǎn)為發(fā)病年齡均小于1個(gè)月，均有納差表現(xiàn)，聽(tīng)力特點(diǎn)為雙側(cè)異常（2耳中度異常，2耳輕度異常）。其中1例患兒初次ABR檢測(cè)為2耳聽(tīng)力輕度異常，后期持續(xù)隨訪時(shí)多次ABR檢測(cè)均顯示為2耳中度異常，且在3周歲時(shí)存在語(yǔ)言辨別率明顯下降，講話口齒不清的表現(xiàn)。另有3例為非癥狀性HCMV感染，發(fā)病年齡均大于3個(gè)月，聽(tīng)力為單側(cè)異常（1耳中度異常，2耳輕度異常）。其中1例患兒（1耳中度異常）有語(yǔ)言發(fā)育異常。聽(tīng)力隨訪結(jié)果見(jiàn)圖1。

3 討論

HCMV感染可導(dǎo)致多系統(tǒng)、多臟器損害，其中聽(tīng)力損害不容忽視。HCMV感染所致的聽(tīng)力損害具體 機(jī)制可能是HCMV系細(xì)胞毒性病毒，其靶組織為血管內(nèi)皮細(xì)胞，外周血單核細(xì)胞通過(guò)與感染的內(nèi)皮細(xì)胞接觸，即可將病毒傳播到遠(yuǎn)處的內(nèi)皮細(xì)胞床，到達(dá)內(nèi)耳、第VIII對(duì)腦神經(jīng)及前庭等部位，因此引起廣泛性聽(tīng)力損傷，從而出現(xiàn)SNHL。HCMV感染導(dǎo)致的聽(tīng)力損失范圍廣，包括耳蝸及聽(tīng)覺(jué)通路的病變[8]。GROSSE等[9]認(rèn)為，先天性HCMV感染的兒童，聽(tīng)力以輕度損害多見(jiàn)，但仍有14%的聽(tīng)力損害會(huì)嚴(yán)重到SNHL程度。本研究對(duì)158例HCMV感染的患兒進(jìn)行聽(tīng)力檢查，發(fā)現(xiàn)55耳（占17.4%）存在異常，以輕度損害（占76%）多見(jiàn)。但中重度、極重度異常也不少見(jiàn)，此類患兒最有可能進(jìn)展至SNHL，3歲后出現(xiàn)不可逆改變，從而影響語(yǔ)言、智力的發(fā)育。而及早對(duì)兒童，尤其是新生兒進(jìn)行ABR檢查，則能早期發(fā)現(xiàn)高危兒聽(tīng)力異常狀態(tài)，對(duì)后期的語(yǔ)言恢復(fù)、智力發(fā)育有幫助[10]。

不同月齡患兒均有聽(tīng)力損害發(fā)生，其發(fā)生率不盡相同。本研究顯示，4～5個(gè)月組患兒聽(tīng)力異常率較高。CANNON等[11]認(rèn)為，新生兒具有更高的HCMV載 量，意味著更高的概率發(fā)生聽(tīng)力損害甚至SNHL。有研 究顯示，有25%～50%有癥狀性的先天性HCMV感染患 兒和15%無(wú)癥狀患兒于出生時(shí)就出現(xiàn)聽(tīng)力損害[12]。FOULON等[13]認(rèn)為，HCMV感染造成的聽(tīng)力損害，具有隱匿性、進(jìn)展性的特點(diǎn)。結(jié)合國(guó)外報(bào)道及我們的研究結(jié)果，推測(cè)本研究中可能存在部分患兒為先天性HCMV感染，聽(tīng)力損害可能早期即存在，在后期住院過(guò)程中才被發(fā)現(xiàn)。所以本研究的局限性之處在于，假如擁有患兒剛出生時(shí)的聽(tīng)力篩查資料，然后再與HCMV感染后的聽(tīng)力資料進(jìn)行比較，可能更有說(shuō)服力。不同月齡患兒均有聽(tīng)力異常，除了與HCMV感染相關(guān)外，也有可能與腦干發(fā)育尚不成熟，神經(jīng)纖維的同步化反應(yīng)不成熟有關(guān)。隨著月齡增大，中樞發(fā)育完善，聽(tīng)力會(huì)有改善。因此有必要對(duì)聽(tīng)力進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，從而排除生理性因素。另外，由于本研究樣本量少，尚不能完全反映各年齡段聽(tīng)力異常率，在今后的研究中需要繼續(xù)增加樣本量。

針對(duì)HCMV致肝炎組與非肝炎組的分析顯示，2組的聽(tīng)力異常率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，HCMV感染患兒，不論有無(wú)合并肝炎，都建議進(jìn)行聽(tīng)力檢查。

HCMV感染后聽(tīng)力正常患兒，也需要長(zhǎng)期聽(tīng)力隨訪。本研究顯示，HCMV感染后聽(tīng)力正常的耳朵（V波反應(yīng)閾＜30 dB nHL），其I、III、V波潛伏期較正常兒童有延長(zhǎng)，這意味著以后出現(xiàn)聽(tīng)力異常的概率明顯增高。COHEN等[14]認(rèn)為，早期的聽(tīng)力篩查往往發(fā)現(xiàn)不了HCMV導(dǎo)致的SNHL，先天性巨細(xì)胞感染患兒通常在27～33個(gè)月才能被診斷出聽(tīng)力障礙，聽(tīng)力損害更是在數(shù)年之后被發(fā)現(xiàn)。李霄等[15]也認(rèn)為，即使近期BAEP檢測(cè)正常者也有可能出現(xiàn)遠(yuǎn)期的聽(tīng)力損害，所有HCMV感染的新生兒都應(yīng)該進(jìn)行聽(tīng)力檢測(cè)及長(zhǎng)期的聽(tīng)力隨診。因此，即使早期ABR檢測(cè)顯示聽(tīng)力正常，但由于I、III、V波潛伏期較正常兒童延長(zhǎng)，將來(lái)仍有可能出現(xiàn)聽(tīng)力損害，故而建議HCMV感染后聽(tīng)力正常兒童也需要長(zhǎng)期聽(tīng)力隨訪。

HCMV感染造成的聽(tīng)力損害，具有可逆性的特點(diǎn)，表現(xiàn)為部分患兒的聽(tīng)力損害可以逐步恢復(fù)。本研究中針對(duì)初次檢查聽(tīng)力異常的55耳隨訪發(fā)現(xiàn)，23耳聽(tīng)力恢復(fù)正常。推測(cè)原因可能是一旦發(fā)現(xiàn)HCMV感染，患兒能夠早期、積極地接受以更昔洛韋為主的綜合性治療。本組研究中，有120例（占80.0%）患兒接受更昔洛韋治療。國(guó)外研究也提示更昔洛韋對(duì)HCMV感染患兒聽(tīng)力損害的恢復(fù)有幫助，約84%患兒聽(tīng)力好轉(zhuǎn)甚至恢復(fù)正常[16-17]。推測(cè)另一個(gè)原因可能是存在著聽(tīng)力保護(hù)基因。雖然目前有關(guān)于HCMV感染導(dǎo)致新生兒GJB2基因[18]、Connexin26基因[19]高突變進(jìn)而出現(xiàn)聽(tīng)力損害的研究，但是仍然缺乏對(duì)促進(jìn)聽(tīng)力恢復(fù)基因的研究。HCMV感染造成的聽(tīng)力損害，具有進(jìn)展性的特點(diǎn)，表現(xiàn)為初次聽(tīng)力檢查異?；純?，在后期隨訪中聽(tīng)力損害進(jìn)一步加重，或者初次聽(tīng)力檢查正常卻在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力損害。GROSSE等[9]認(rèn)為，3%～5%的SNHL會(huì)從雙側(cè)中度進(jìn)展至雙側(cè)極重度。FOULON等[13]認(rèn)為，HCMV感染致聽(tīng)力損害中，有22%會(huì)合并SNHL，有11%會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展性聽(tīng)力損害。本研究也有2例（3耳）初次聽(tīng)力檢查為輕度異常，后期隨訪中進(jìn)展至SHHL。

綜上，HCMV感染可導(dǎo)致患兒聽(tīng)力損害，以V波反應(yīng)閾值輕度損害為主，但也可出現(xiàn)中重度、極重度的聽(tīng)力損害。HCMV感染患兒，3～6個(gè)月組聽(tīng)力異常率最高。HCMV感染患兒，聽(tīng)力損害可能具有可逆性的特點(diǎn)，不論初次聽(tīng)力檢查正常與否，都需要長(zhǎng)期聽(tīng)力隨訪。HCMV感染患兒，不論有無(wú)合并肝炎，都建議進(jìn)行聽(tīng)力檢查，明確有無(wú)聽(tīng)力損害。

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（本文編輯：賈建敏）

Analysis of hearing characteristics on children with cytomegalovirus infection and clinical follow-up

ZHANG Hu1, XU Zhiwei1, CHEN Yingying2, YE Wanding1, CHEN Yiping1, LI Changchong3.
1.Department of Pediatric Ιnfection, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Department of Clinical Hearing Test Center, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 3.Department of Pediatric Respiratory, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To explore the difference of auditory brainstem response (ABR) after human cytomegalovirus (HCMV) infection, then follow-up the children with hearing loss, so as to provide theory basis for clinical diagnosis and treatment. Methods: One hundred fifty-eight hospitalized cases of children with HCMV infection were collected from 2013 to 2014 in the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University. All of the patients were performed by ABR testing. The children with hearing loss were followed up in out-patient, and underwent ABR testing once again about 3-6 months later. Results: In the first ABR tested 158 cases, there were 120 cases with normal hearing , and 38 cases (55 ears) with hearing loss, among whom 42 ears (76%) were mild abnormal, 7 ears (12.7%) were moderate abnormal, 3 ears (5.5%) were severe loss and 3 ears (5.5%) were profound loss. All of the children were divided into three groups according to the months of age, respectively for≤3 months, 3 to 6 months, ≥6 months comparison difference in three groups of children with hearing impairment was statistically significant (χ2=7.830, P=0.020). Compared two among three groups, the hearing impairment of 3 to 6 months group was higher than that of≤3 months group, and the difference was significant (χ2=5.725, P=0.017). The incubation period in normal hearing ear I, III, V wave pointed compared with normal children, the difference was statistically significant (P＜0.05). 38 cases (55 ears) of children who had hearing loss were followed up, and performed ABR testing again. Five cases (7 ears) of children had persistent anomalies on hearing loss, among whom 3 ears were sensorineural hearing loss. 2 cases of chil-dren, who had bilateral hearing loss, were symptomatic HCMV infection. Three cases of children, who had unilateral hearing impairment, were asymptomatic infection. Conclusion: HCMV infection may resulted in hearing impairment, they usually are mild injury, sometimes are sensorineural hearing loss. The incidence rate of hearing impairment among children with different months is different. Hearing impairment has the characteristics of reversibility, regardless of first hearing testing is normal or not, long-term follow-up and hearing testing are suggested.

cytomegalovirus; hearing; follow up; sensorineural hearing loss

R725.1

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.08.011

2017-01-09

溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20150127）。

章虎（1986-），男，浙江溫州人，住院醫(yī)師，在職碩士生。

李昌崇，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Email：wzlichch@21cn.com。