許恪淳，管雯斌，許艷春，王曉穎，王立峰，祝明潔

兒童神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的形態(tài)及分子遺傳學(xué)改變及臨床意義

許恪淳，管雯斌，許艷春，王曉穎，王立峰，祝明潔

目的探討兒童神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的組織學(xué)特征、免疫表型及MYCN擴(kuò)增特點(diǎn)，判斷其生物學(xué)行為及預(yù)后。方法分析100例神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma, NB)及節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ganglioneuroblastoma, GNB)的組織學(xué)形態(tài)、免疫表型及60例MYCN擴(kuò)增。結(jié)果100例NB及GNB患兒，平均年齡2.7歲，男性多于女性；NB分為未分化型、差分化型、分化型；GNB分為混合型(iGNB)和結(jié)節(jié)型(nGNB)。免疫表型：神經(jīng)母細(xì)胞不同程度的表達(dá)NSE、NF、PGP9.5、Syn、CgA；Schwannian細(xì)胞表達(dá)S-100、GFAP。11.67%的患者伴MYCN擴(kuò)增，iGNB無MYCN擴(kuò)增。結(jié)論神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的診斷主要根據(jù)組織學(xué)形態(tài)，特殊檢查(免疫組化、電鏡和細(xì)胞遺傳學(xué))可以幫助鑒別未分化的母細(xì)胞成分。神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的預(yù)后根據(jù)患者年齡、腫瘤的分型分期、分子遺傳學(xué)改變等指標(biāo)綜合評(píng)估。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤；節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤；診斷標(biāo)準(zhǔn)；分子生物學(xué)；預(yù)后

神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤起源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，好發(fā)于嬰幼兒及兒童，根據(jù)腫瘤的不同分化及成熟程度分為神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma, NB)、節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ganglioneuroblastoma, GNB)及節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤(ganglioneuroma, GN)。本文現(xiàn)收集100例NB及GNB的患者進(jìn)行臨床病理分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)其診斷及鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集2013～2016年上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院病理科診斷為NB和GNB的100例。100例患兒中，女性37例，男性63例，男性發(fā)病率高于女性患者。患兒年齡21 h～13歲，平均發(fā)病年齡2.7歲。未分化型及差分化型NB平均2歲，分化型NB平均2.9歲。混合型節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤(iGNB)患者平均年齡4歲，結(jié)節(jié)型節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤(nGNB)患者平均年齡3.7歲，NB比GNB平均發(fā)病年齡稍小。該腫瘤好發(fā)于腎上腺/后腹膜(69%)，其次是縱隔(18%)、椎管(6%)、骶尾部(3%)，還包括其他一些少見部位：腹腔(2%)、頸部(1%)、肝臟(1%)。

1.2方法所有切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定、脫水、透明、石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。由兩位病理科醫(yī)師采用雙盲法在顯微鏡下進(jìn)行觀察和分型。

1.3免疫組化所有標(biāo)本均經(jīng)免疫組化采用EnVision法染色，觀察NSE、NF、PGP9.5、Syn、CgA、S-100、GFAP等標(biāo)志物在NB和GNB中的表達(dá)情況。相關(guān)試劑、二抗及DAB顯色劑均購自上海長島公司。

1.4FISH檢測利用位點(diǎn)特異性MYCN/CEP2雙色探針檢測MYCN改變，其中橙色熒光標(biāo)記2號(hào)染色體的α衛(wèi)星DNA(CEP2)，以計(jì)數(shù)2號(hào)染色體的數(shù)目；MYCN以綠色熒光標(biāo)記。探針與靶基因雜交后，在橙綠濾光片下觀察，正常間期細(xì)胞核中，顯示2個(gè)橙色、2個(gè)綠色熒光信號(hào)。若存在2號(hào)染色體或MYCN數(shù)目異常時(shí)，細(xì)胞核中橙色或綠色信號(hào)則增多或減少。若MYCN拷貝數(shù)目增加時(shí)，相對(duì)于2號(hào)染色體數(shù)目，每單倍體基因組中MYCN拷貝數(shù)的增加介于4～100稱為擴(kuò)增，MYCN拷貝數(shù)增加介于1～4為獲得。所用探針均購自美國Vysis/Abbott公司。

2 結(jié)果

2.1病理檢查眼觀：NB為分葉狀腫塊，直徑1～10 cm，平均6 cm，質(zhì)嫩，切面呈灰白色，局部灰紅色，化療后標(biāo)本局灶伴鈣化及壞死。iGNB為棕褐色-白色結(jié)節(jié)狀腫塊，直徑1.5～13 cm，平均6 cm。nGNB為一個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)狀腫塊，直徑3～17 cm，平均7.8 cm，切面常見部分結(jié)節(jié)為灰紅色/出血性。鏡檢：國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)會(huì)推薦使用由Shimada等[1]提出的分類方案，本組診斷69例NB，根據(jù)腫瘤組織中Schwannian細(xì)胞基質(zhì)稀少/缺乏及神經(jīng)母細(xì)胞的分化程度，包括3個(gè)亞型：未分化型4例(圖1A)、差分化型43例(圖1B)、分化型22例(圖1C)。診斷31例GNB，根據(jù)腫瘤組織中NB成分與周圍基質(zhì)(包括GN或Schwannian基質(zhì))的構(gòu)成方式，診斷iGNB 20例，nGNB 11例，iGNB組織學(xué)表現(xiàn)為富于Schwannian基質(zhì)，NB成分呈多灶狀/小巢分布在基質(zhì)中(圖1D)；nGNB組織學(xué)形態(tài)為富于Schwannian基質(zhì)/Schwannian基質(zhì)優(yōu)勢(shì)和基質(zhì)少，神經(jīng)母細(xì)胞成分與GN成分之間有明顯的分界。nGNB包括4個(gè)組織學(xué)變異型：經(jīng)典型(7例)、多結(jié)節(jié)型(2例)、大結(jié)節(jié)型(1例)和無結(jié)節(jié)型(1例)。

2.2免疫表型神經(jīng)母細(xì)胞均可不同程度的表達(dá)一種或幾種神經(jīng)源性標(biāo)志物，包括NF(圖2A)、PGP9.5、Syn(圖2B)、CgA、NSE，未分化型4例，其中1例Syn、CgA均呈陰性。Schwannian基質(zhì)表達(dá)S-100(圖2C)、GFAP(圖2D)。

2.3MYCN基因檢測60例NB和GNB：未分化型NB(1/4)、差分化型NB(4/31)、分化型NB(1/8)、nGNB(1/5)均有MYCN擴(kuò)增，且平均拷貝數(shù)/細(xì)胞>4個(gè)信號(hào)位點(diǎn)；iGNB(0/12)均無MYCN擴(kuò)增。

3 討論

神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤臨床罕見，是5歲以下兒童最常見的實(shí)體腫瘤之一，很少發(fā)生于成人。本組神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤好發(fā)年齡2～4歲，男性發(fā)病率高于女性。NB發(fā)生于兒童期腎上腺和交感神經(jīng)，是來自于神經(jīng)嵴的神經(jīng)外胚層移行細(xì)胞的胚胎型腫瘤。常見部位是腎上腺/后腹膜、縱隔，少見發(fā)生于椎管內(nèi)、骶尾部、腹腔、頭頸部、肝臟、甲狀腺、肺、腎臟[2]。

3.1診斷NB的組織學(xué)特點(diǎn)：Schwannian基質(zhì)少/缺乏，主要由神經(jīng)母細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞生成的軸索構(gòu)成嗜酸性原纖維網(wǎng)，稱為神經(jīng)纖維網(wǎng)/神經(jīng)氈。瘤細(xì)胞圍繞中心無空腔結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元纖維形成典型，即Homer-Wright菊形團(tuán)。NB分為3個(gè)亞型：(1)未分化型，由幼稚的小圓細(xì)胞組成，均為母細(xì)胞，彌漫性生長，無明顯的節(jié)細(xì)胞分化，無神經(jīng)氈和菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)。診斷需借助特殊檢查(免疫組化、電鏡或細(xì)胞遺傳學(xué))，免疫組化選擇性的表達(dá)一種或幾種神經(jīng)源性標(biāo)志物，一般均表達(dá)NF、PGP9.5，部分病例不表達(dá)Syn及CgA。(2)差分化型，3亞型中最為常見，腫瘤細(xì)胞小，核質(zhì)比高，可形成Homer-Wright菊形團(tuán)，可見神經(jīng)氈背景，節(jié)細(xì)胞分化<5%，表現(xiàn)為細(xì)胞核和胞質(zhì)的分化，分化神經(jīng)母細(xì)胞核的特征為核大、染色質(zhì)空泡狀、單個(gè)明顯的核仁偏心性位于核內(nèi)；胞質(zhì)的特質(zhì)為嗜酸性/雙嗜性，直徑是核的2倍以上。(3)分化型，伴大量神經(jīng)氈背景，節(jié)細(xì)胞分化>5%，局部區(qū)域可以向iGNB過渡，但iGNB樣區(qū)域的量必須少于50%[3]。

①A①B①C①D②A②B②C②D

圖1神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤的組織學(xué)形態(tài)：A.未分化的神經(jīng)母細(xì)胞；B.差分化的母細(xì)胞及神經(jīng)氈背景；C.分化的母細(xì)胞及神經(jīng)氈背景；D.神經(jīng)母細(xì)胞巢混雜于基質(zhì)中圖2A.NF表達(dá)于神經(jīng)母細(xì)胞膜，EnVision法；B.Syn表達(dá)于神經(jīng)母細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，EnVision法；C.S-100表達(dá)于Schwannian細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，EnVision法；D.GFAP表達(dá)于Schwannian細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，EnVision法

GNB的診斷及分型要點(diǎn)依據(jù)NB成分與周圍基質(zhì)的構(gòu)成方式。(1)iGNB為Schwannian基質(zhì)豐富的腫瘤，NB成分呈多灶狀、小巢狀分布在Schwannian細(xì)胞基質(zhì)中，灶性分布的NB成分由不同分化階段的神經(jīng)母細(xì)胞及神經(jīng)氈背景組成。周圍的Schwannian基質(zhì)中可見成熟和即將成熟的節(jié)細(xì)胞。NB成分未形成獨(dú)立的結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)。iGNB可以看做是NB向成熟的GN分化的中間過程，其組織學(xué)形態(tài)與完全分化、成熟的GN有重疊或過度。部分分化型NB與iGNB鏡下的圖像可有重疊，因此我們要求Schwannian基質(zhì)成分占腫瘤組織50%以上才可以診斷為iGNB。(2)nGNB的診斷大體表現(xiàn)非常重要，通?？梢娚窠?jīng)母細(xì)胞性結(jié)節(jié)，肉眼表現(xiàn)為出血性的腫瘤結(jié)節(jié)。常與iGNB或GN同時(shí)存在。鏡下神經(jīng)母細(xì)胞性結(jié)節(jié)與周圍間質(zhì)出現(xiàn)明確的分界，神經(jīng)母細(xì)胞性結(jié)節(jié)周圍間質(zhì)呈GN圖像或iGNB圖像。根據(jù)結(jié)節(jié)的分布特征，可以分為4個(gè)組織學(xué)變異型[4]：經(jīng)典型、多結(jié)節(jié)型、大結(jié)節(jié)型和無結(jié)節(jié)型。經(jīng)典型：大體可見神經(jīng)母細(xì)胞結(jié)節(jié)，鏡下神經(jīng)母細(xì)胞結(jié)節(jié)與周圍間質(zhì)有明顯分界；多結(jié)節(jié)型：大體可見2個(gè)以上神經(jīng)母細(xì)胞結(jié)節(jié)，鏡下與經(jīng)典型一致；大結(jié)節(jié)型：因NB結(jié)節(jié)巨大，占據(jù)腫瘤的主要部分，鏡下僅可見腫瘤邊緣有少量iGNB或GN腫瘤組織成分；無結(jié)節(jié)型：原發(fā)的腫瘤呈iGNB或GN圖像，但淋巴結(jié)、骨或其他部位的轉(zhuǎn)移灶中呈NB圖像。nGNB可作為1個(gè)多克隆的復(fù)合型腫瘤，它包含的多種成分生物學(xué)行為不同。出血性NB結(jié)節(jié)，代表侵襲性強(qiáng)的部分，而iGNB或GN成分，代表侵襲性差的克隆。在這種多克隆的腫瘤中，不同成分的基因表達(dá)可以是不相同的[5]。國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)分型(Shimada標(biāo)準(zhǔn))，根據(jù)患者年齡、腫瘤組織學(xué)類型及核分裂-核碎裂指數(shù)(MKI)，分為預(yù)后好/預(yù)后差型。預(yù)后好型按年齡分2組： <1.5歲的差分化型或分化型腫瘤，伴低(<2%)或中(2%～4% )MKI；1.5～5.0 歲的分化型和低MKI。預(yù)后差型按年齡分4組：<1.5 歲的未分化型腫瘤；1.5～5.0 歲的未分化或差分化型腫瘤 伴中/高M(jìn)KI；>5歲的任何亞型；任何年齡的高M(jìn)KI腫瘤。低MKI:<2%或<100/5 000細(xì)胞；中MKI：2%～4% 或100～200/5 000細(xì)胞；高M(jìn)KI：>4%或>200/5 000細(xì)胞。nGNB根據(jù)腫瘤中NB成分，按Shimada標(biāo)準(zhǔn)分型[4]。

3.2鑒別診斷鑒別診斷 GN成熟中型：此型主要與iGNB鑒別，兩者均可見Schwannian基質(zhì)，并可見各種分化程度的神經(jīng)母細(xì)胞和節(jié)細(xì)胞。前者中腫瘤基質(zhì)均為叢狀基質(zhì)，由Schwannian細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞的突起構(gòu)成，分化的神經(jīng)母細(xì)胞和節(jié)細(xì)胞散在分布于叢狀基質(zhì)中，而iGNB的神經(jīng)母細(xì)胞巢的背景為神經(jīng)氈樣的神經(jīng)纖維網(wǎng)，散在各種分化程度的神經(jīng)母細(xì)胞，包括神經(jīng)母細(xì)胞、分化的神經(jīng)母細(xì)胞和(或)節(jié)細(xì)胞，周圍圍繞富于Schwannian基質(zhì)的GN成分。與nGNB的區(qū)別在于后者存在NB結(jié)節(jié)或NB原發(fā)灶。其他類型的小細(xì)胞惡性腫瘤：主要包括原始神經(jīng)外胚層腫瘤/尤因肉瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤等，主要與未分化型NB鑒別。鑒別診斷需借助免疫組化染色或基因檢測等特殊檢查。

3.3分子遺傳學(xué)改變了解神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤的分子病理及基因改變，有助于評(píng)估預(yù)后，并指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療，減少化療帶來的毒副反應(yīng)，并對(duì)傳統(tǒng)化療藥物不敏感的病例進(jìn)行更強(qiáng)和新型的治療。(1)MYCN：擴(kuò)增常出現(xiàn)于未分化/差分化的神經(jīng)母細(xì)胞。如果腫瘤出現(xiàn)MYCN擴(kuò)增，并伴高增殖指數(shù)及較多凋亡(高M(jìn)KI)，提示腫瘤可能有較差的預(yù)后[6]。本組中并未發(fā)現(xiàn)iGNB伴MYCN擴(kuò)增，與以上幾種類型相比，iGNB的MYCN擴(kuò)增罕見，證明iGNB預(yù)后好。當(dāng)腫瘤的組織學(xué)分型與基因分型不一致，即腫瘤組織學(xué)分型為預(yù)后好型，但伴MYCN擴(kuò)增，研究指出伴MYCN擴(kuò)增患者組的預(yù)后比無MYCN擴(kuò)增組預(yù)后差[7]。因此，檢測腫瘤的MYCN對(duì)于判斷腫瘤的預(yù)后非常重要。(2)染色體異常：在局限性和播散的神經(jīng)母細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)多個(gè)染色體異常。1p染色體缺失和17q染色體擴(kuò)增最為常見，但它的臨床意義并沒有MYCN擴(kuò)增有意義。11q染色體的缺失較少見，如果同時(shí)伴MYCN擴(kuò)增，更有臨床意義。在新的神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤國際分期和危險(xiǎn)度分級(jí)中，11q染色體的缺失也作為提示年齡小于18個(gè)月的嬰幼兒預(yù)后差的因子之一[8-9]。(3)基因表達(dá)異常：神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤中，很多基因表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，可能與預(yù)后相關(guān)。與預(yù)后密切相關(guān)是MYCN擴(kuò)增，但僅約20%的腫瘤具有MYCN擴(kuò)增，其余基因包括：59-基因標(biāo)記、199-基因標(biāo)記等。目前，由于RNA在腫瘤中的不穩(wěn)定性，基因標(biāo)記還未被臨床采納作為評(píng)估預(yù)后的因子。(4)TrkA、CD44、ALK、Glut1：與NB相關(guān)的TRK基因家族，包括TRKA、TRKB和TRKC，他們?cè)贜B的進(jìn)展中起不同作用。NB的分化過程中TRKA高表達(dá)，提示其預(yù)后較好，且可以下調(diào)MYCN[10]。CD44在很多組織中均有表達(dá)，包括GNB和約50%的未分化NB。CD44的表達(dá)且無MYCN擴(kuò)增，提示預(yù)后較好，CD44失表達(dá)提示預(yù)后差[11]。ALK被認(rèn)為是NB的易感基因之一，在進(jìn)展期的NB和乏基質(zhì)的NB中有過表達(dá)現(xiàn)象，特別是在伴MYCN擴(kuò)增時(shí)，提示預(yù)后差，且活化的ALK受體可以作為小分子抑制劑的靶點(diǎn)用于腫瘤的靶向治療[12-13]。Glut1在NB和nGNB中存在過表達(dá)，提示患者預(yù)后較差[14]。

3.4預(yù)后判斷腫瘤預(yù)后重要指標(biāo)有患者年齡、臨床分期和MYCN擴(kuò)增。隨著患者年齡增大，腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)提高及預(yù)后較差。小于12個(gè)月的NB患者，一般無MYCN擴(kuò)增，大部分為自然消退，預(yù)后較好；大于18個(gè)月的NB患者，提示預(yù)后較差；大于12歲的NB患者10年生存率較低(<10%)[9]。臨床、病理醫(yī)師診斷時(shí)，需綜合考慮腫瘤分型(Shimada標(biāo)準(zhǔn))及分子遺傳學(xué)改變等其他因素。iGNB任何年齡段的預(yù)后均較好，且無MYCN擴(kuò)增，預(yù)后與GN相似[15]。

綜上所述，正確認(rèn)識(shí)神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤的組織學(xué)形態(tài)及免疫表型，并結(jié)合其生物遺傳學(xué)改變?yōu)榛颊咧委熖峁└嗟呐R床依據(jù)，對(duì)預(yù)測該腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后非常重要。

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Childrenperipheralneuroblastictumor:pathology,biologyanditsclinicalsignificance

XU Ke-chun, GUAN Wen-bin, XU Yan-chun, WANG Xiao-ying , WANG Li-feng, ZHU Ming-jie

(DepartmentofPathology,XinhuaHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

PurposeTo summarize the histological, immunophenotypic feature and MYCN (MYC gene) amplification results of peripheral neuroblastic tumours in children,and to predict its biological behavior and prognosis.MethodsThe histology and immunophenotype of 100 cases of neuroblastoma (NB) and ganglioneuroblastoma (GNB) were retrospectively analysed, MYCN status was detected in 60 cases.ResultsAmong The average age of 100 cases of GN and GNB was 2.7 years old, and that of males was more than that of females. NB could be divided into three subtypes: undifferentiated, poorly differentiated and differentiating. GNB could be divided into two subtypes: intermixed (iGNB) and nodular (nGNB). Immunohistochemical staining showed neuroblastoma cells were positive for NSE, NF, PGP9.5, Syn, CgA in varying degree. Schwann cells were positive for S-100 and GFAP. MYCN amplification was detected in 11.67% of the cases, and no MYCN amplification was seen in iGNB patients.ConclusionThe diagnosis of peripheral neuroblastic tumours is mainly based on histological morphology, special tests (immunohistochemistry, electron microscope and cytogenetics) can helpful for identifing undifferentiated neuroblastoma cells. The prognosis of neuroblastoma derived tumors is evaluated according to the age of patients, the classification and staging of tumors, and molecular genetic alterations.

neuroblastoma； ganglioneuroblastoma； diagnostic criteria； biology； prognosis

時(shí)間：2017-7-18 11:51 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1151.009.html

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許恪淳，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: xukechun@xinhuamed.com.cn 祝明潔，女，碩士，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: m-jzhu@hotmail.com

R 739.4

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:1001-7399(2017)07-0746-05

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.009

接受日期：2017-05-19