李正義, 沈銀凱, 朱美蘭, 殷 樂, 孫小強(qiáng)*

(1. 常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164； 2. 常州四藥制藥有限公司，江蘇 常州 213004)

·快遞論文·

氧雜三螺環(huán)化合物的簡便合成

李正義1, 沈銀凱1, 朱美蘭2, 殷 樂1, 孫小強(qiáng)1*

(1. 常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164； 2. 常州四藥制藥有限公司，江蘇 常州 213004)

以環(huán)酮和季戊四醇為原料，磷鎢酸為催化劑，在甲苯中回流分水反應(yīng)合成了系列氧雜三螺環(huán)化合物(3a～3h)，其中5,9,14,17-四氧雜三螺[3.2.2.310.27.24]十七烷(3a)和7,11,18,21-四氧雜-3,15-二硫雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3f)為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并以3c的合成為模板反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

環(huán)酮; 季戊四醇; 磷鎢酸; 催化; 氧雜三螺環(huán); 合成

多螺環(huán)化合物是一種由兩個(gè)或更多個(gè)螺原子連接三個(gè)或更多個(gè)環(huán)組成的有機(jī)化合物。由于復(fù)雜的構(gòu)象以及獨(dú)特的剛性結(jié)構(gòu)，使得這類化合物在光學(xué)材料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域起著重要的作用[1-5]，因此，設(shè)計(jì)并合成結(jié)構(gòu)多樣的多螺環(huán)化合物一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)[6-8]。尤其是雜原子(N， O， S)摻雜的多螺環(huán)化合物，雜原子上的孤對(duì)電子和強(qiáng)的電負(fù)性使其表現(xiàn)出更多新的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性能[9-11]。其中氧雜多螺環(huán)化合物的合成大多較為困難，盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道利用季戊四醇與環(huán)酮雙縮脫水環(huán)化為氧雜三螺環(huán)化合物的合成提供了一條簡便途徑，但仍存在諸多弊端且缺乏系統(tǒng)性研究。如該反應(yīng)需要以可膨脹石墨[12]、纖維素硫酸[13]作催化劑或在SO3H-功能化離子液體IL [PsPy] [OTf][14]中進(jìn)行，因此存在著催化劑制備復(fù)雜、成本相對(duì)偏高、后處理繁瑣等缺點(diǎn)。Peng等[15]在微波照射下，利用磷鎢酸在乙腈中催化合成了6,10,16,19-四氧雜三螺[4.2.2.411.28.25]十九烷和7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷，但微波反應(yīng)對(duì)設(shè)備要求較高，不易工業(yè)化生產(chǎn)，因此開發(fā)一種經(jīng)濟(jì)、簡便、易于工業(yè)化的氧雜多螺環(huán)化合物合成方法具有重要的意義。

Scheme1

本文以環(huán)酮和季戊四醇(2)為原料，甲苯為帶水劑，在磷鎢酸催化下合成了8個(gè)氧雜三螺環(huán)化合物(3a～3h, Scheme 1)，其中5,9,14,17-四氧雜三螺[3.2.2.310.27.24]十七烷(3a)和7,11,18,21-四氧雜-3,15-二硫雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3f)為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并以3c的合成為模板反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。該合成方法一步高效構(gòu)建了氧雜三螺環(huán)骨架，為該類多螺環(huán)化合物的合成提供了一種簡便的途徑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；AVANCE 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agllent 6540型質(zhì)譜儀。

柱層析用硅膠，青島海洋化工有限公司；所用試劑均為分析純。

1.23a～3h的合成(以3c的合成為例)

在帶有回流裝置的三口瓶中依次加入環(huán)己酮1.47 g(15 mmol)，21.02 g(7.5 mmol)，甲苯20 mL和催化量的磷鎢酸(2wt%)，分水器分水，攪拌下回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]純化得3c1.89 g。

用類似方法合成3a,3b,3d～3h。

5,9,14,17-四氧雜三螺[3.2.2.310.27.24]十七烷(3a)： 白色固體，收率92%, m.p.128～130 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.66(s, 8H, CH2), 2.23(t,J=8.1 Hz, 8H, CH2), 1.79～1.68(m, 4H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 101.9, 64.6, 32.2, 11.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H21O4{[M+H]+}241.144 0, found 241.144 2。

6,10,16,19-四氧雜三螺[4.2.2.411.28.25]十九烷(3b)： 白色固體，收率88%, m.p.135～136 ℃(137 ℃[16]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.72(s, 8H, CH2), 1.86(t,J=7.2 Hz, 8H, CH2), 1.68～1.63(m, 8H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 110.7, 65.4, 34.8, 32.4, 23.5。

7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3c)： 白色固體，收率85%, m.p.114～115 ℃(114 ℃～115 ℃[17]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.73(s, 8H, CH2), 1.73(t,J=6.3 Hz, 8H, CH2), 1.55～1.47(m, 8H, CH2), 1.43～1.37(m, 4H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 110.7, 65.4, 34.8, 32.4, 23.5。

8,12,20,23-四氧雜三螺[6.2.2.613.210.27]二十三烷(3d)： 白色固體，收率80%, m.p.116～117 ℃(116～118 ℃[18]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.69(s, 8H, CH2), 1.88(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2), 1.54～1.49(m, 16H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 102.9, 63.6, 35.5, 33.0, 29.3, 21.7。

3,7,11,15,18,21-六氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3e)： 白色固體，收率89%, m.p.182～184 ℃(185～186 ℃[19]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.76(s, 8H, CH2), 3.70(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2), 1.88(t,J=5.4 Hz, 8H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 96.3, 64.6, 63.2, 33.4, 33.0。

7,11,18,21-四氧雜-3,15-二硫雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3f)： 白色固體，收率87%, m.p.128～130 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.72(s, 8H, CH2), 2.66(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2), 2.06(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 95.9, 61.9, 33.0, 31.9, 24.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H25O4S2{[M+H]+}333.119 4, found 333.118 7。

3,15-二甲基-7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3g)： 白色固體，收率78%, m.p.90～91 ℃(88～89 ℃[20]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.76(s, 4H, CH2), 3.70(s, 4H, CH2), 2.18～2.14(m, 4H, CH2), 1.57～1.53(m, 4H, CH2), 1.44～1.16(m, 8H, CH2), 1.12～1.07(m, 2H, CH), 0.90(d,J=6.3 Hz, 6H, CH3);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 98.6, 63.5, 63.3, 32.8, 31.9, 31.8, 30.7, 21.7。

3,15-二叔丁基-7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3h)： 白色固體，收率72%, m.p.184～185 ℃(182～183 ℃[21]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.75(s, 4H, CH2), 3.70(s, 4H, CH2), 2.27～2.23(m, 4H, CH2), 1.64～1.60(m, 4H, CH2), 1.31～1.12(m, 8H, CH2), 1.05～0.98(m, 2H, CH), 0.85(s, 18H, CH3);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 98.5, 63.6, 63.3, 47.6, 32.9, 32.5, 32.3, 27.7, 23.3。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以環(huán)己酮(1c)與2的反應(yīng)為模型，分別考察催化劑和帶水劑種類、催化劑用量以及醇酮配比對(duì)3c收率的影響。

(1) 催化劑

1c(15 mmol)，反應(yīng)時(shí)間3 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察催化劑對(duì)3c收率的影響，結(jié)果見表1。以四氯化錫為代表的路易斯酸催化效果較差(36%)，其它質(zhì)子酸具有相對(duì)較好的催化效果(68～85%)，其中磷鎢酸為催化劑時(shí)3c收率最高(85%)，因此選擇磷鎢酸作為催化劑。

表1 催化劑對(duì)3c收率的影響

(2) 催化劑用量

1c(15 mmol)，以磷鎢酸為催化劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察催化劑用量對(duì)3c收率的影響，結(jié)果見表2。隨著磷鎢酸的增加，產(chǎn)物收率相應(yīng)提高，當(dāng)催化劑增加到2.5wt%時(shí)，達(dá)到最佳狀態(tài)(86%)，繼續(xù)添加磷鎢酸的量，催化效率不再提高。由于2wt%用量時(shí)3c收率已達(dá)到85%，因此，從經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)，磷鎢酸的用量以2wt%為宜。

表2 催化劑用量對(duì)3c收率的影響

(3) 帶水劑

1c(15 mmol)，以2wt%磷鎢酸為催化劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察帶水劑對(duì)3c收率的影響，結(jié)果見表3。由于環(huán)己酮的反應(yīng)活性較低，以環(huán)己烷為帶水劑時(shí)，回流溫度較低，脫水效果不理想(68%)；以甲苯為帶水劑時(shí)，回流溫度升高，脫水效果較好(85%)；繼續(xù)升高回流溫度，以氯苯或二甲苯為帶水劑時(shí)，3c收率反而下降(70～71%)，可能是由于溫度過高時(shí)環(huán)己酮易隨帶水劑一同逸出所致。因此，選擇甲苯為帶水劑。

表3 帶水劑對(duì)3c收率的影響Table 3 Effect of solvent on the yield of 3c

(4) 醇酮配比

2(7.5 mmol)，以2wt%磷鎢酸為催化劑，甲苯為帶水劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察醇酮配比對(duì)3c收率的影響，結(jié)果見表4。隨著環(huán)己酮用量的增加，產(chǎn)品收率也相應(yīng)提高，當(dāng)醇酮物質(zhì)的量比為1 ∶2時(shí)，收率達(dá)到最高(85%)，進(jìn)一步增加環(huán)己酮的用量，收率逐漸下降，并且副反應(yīng)增多。因此，醇酮物質(zhì)的量比以1 ∶2為宜。

表4 醇酮物質(zhì)的量比對(duì)3c收率的影響

2.2 底物拓展

以2wt%磷鎢酸為催化劑，甲苯為帶水劑，醇酮物質(zhì)的量比為1 ∶2，進(jìn)行底物拓展，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見Scheme 1。結(jié)果表明，該方法具有良好的底物適應(yīng)性(72%～92%)，且環(huán)酮大小、摻雜原子和環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)具有一定的影響。環(huán)酮越小，反應(yīng)活性越高(3a>3b>3c>3d)；摻雜原子的電負(fù)性越強(qiáng)，對(duì)應(yīng)的環(huán)酮反應(yīng)活性越高(3e>3f)；環(huán)上取代基供電子能力越強(qiáng)，反應(yīng)活性越低(3g>3h)。

以環(huán)酮和季戊四醇為原料，甲苯為帶水劑，在磷鎢酸催化下一步高效構(gòu)建了氧雜三螺環(huán)骨架，合成了系列氧雜三螺環(huán)化合物3a～3h，其中2個(gè)為新化合物。對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，最佳反應(yīng)條件為：以2wt%磷鎢酸為催化劑，甲苯為帶水劑，醇酮物質(zhì)的量比為1 ∶2。該合成方法具有較好的底物適應(yīng)性(72～92%)，環(huán)酮大小、摻雜原子和環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)具有一定的影響。

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The Convenient Synthesis of Oxatrispirocyclic Compounds

LI Zheng-yi1, SHEN Yin-kai1, ZHU Mei-lan2, YIN Yue1, SUN Xiao-qiang1*

(1. School of Petrochemical Engineering， Changzhou University， Changzhou 213164, China；2. Changzhou Siyao Pharmaceuticals Co., Ltd.， Changzhou 213004, China)

A series of oxatrispiro derivatives(3a～3h) were prepared by reflux of pentaerythritol with cyclic ketones in toluene using phosphotungstic acid as the catalyst. Among them, 5,9,14,17-tetraoxatrispiro [3.2.2.310.27.24]heptadecane(3a) and 7,11,18,21-tetraoxa-3,15-dithiatrispiro [5.2.2.512.29.26]henicosane(3f) were new compounds. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI). The reaction conditions were optimized using synthesis of3cas the template reaction.

cyclic ketone; pentaerythritol; phosphotungstic acid; catalysis; oxatrispirocycle; synthesis

2017-03-06;

： 2017-07-19

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21572026)； 江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目(14KJA150002)； 江蘇省先進(jìn)催化與綠色制造協(xié)同創(chuàng)新中心資助項(xiàng)目(ACGM2016-06-05)。

李正義(1979-)，男，漢族，江蘇揚(yáng)州人，博士，主要從事有機(jī)合成及催化的研究。 E-mail: zyli@cczu.edu.cn

孫小強(qiáng)，教授， E-mail: sunxiaoqiang@yahoo.com

O624.42； O621.3

： ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.09.17049