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        克唑替尼關鍵中間體(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不對稱合成

        2017-09-16 06:14:23李國賢羅宏軍
        合成化學 2017年9期
        關鍵詞:克唑替尼二氯吡唑

        張 杰, 李國賢, 喬 萍, 羅宏軍, 梁 文, 薛 濤

        (揚子江藥業(yè)集團有限公司,江蘇 泰州 225300)

        ·制藥技術·

        克唑替尼關鍵中間體(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不對稱合成

        張 杰*, 李國賢, 喬 萍, 羅宏軍, 梁 文, 薛 濤

        (揚子江藥業(yè)集團有限公司,江蘇 泰州 225300)

        (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(2)是合成抗癌藥物克唑替尼的關鍵手性前體。本文以1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙酮為起始原料,利用二異松莰基氯化硼[(-)-Ipc2BCl]不對稱還原制得光學純的2;并將中間體2經Mitsunobu反應、還原、溴代、 Suzuki偶聯(lián)及脫除Boc保護合成克唑替尼,其結構1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)確證。對關鍵中間體2的合成條件進行了優(yōu)化,并其對反應機理進行了推測。

        2,6-二氯-3-氟苯乙酮; (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇; 克唑替尼; 二異松莰基氯化硼; 不對稱還原; 藥物合成

        克唑替尼(Crizotinb)(1, Chart 1),化學名為3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺,由美國輝瑞公司研制,于2011年獲得美國FDA批準使用,是FDA第一個批準進行Ⅲ期臨床實驗的ALK酪氨酸激酶受體抑制劑。之后在多個國家(含中國)批準上市[1]。該藥的發(fā)明及應用代表了個體化治療的重大突破,是抗癌新藥開發(fā)的又一個里程碑。2013年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)與歐洲腫瘤內科學會(ESMO)都推薦克唑替尼作為ALK陽性非小細胞肺癌一線治療的首選藥物[2-4]。

        克唑替尼的結構中含有苯環(huán)、吡啶環(huán)和吡唑環(huán)等3個芳香環(huán)。苯環(huán)與吡啶環(huán)通過醚鍵連接,吡唑環(huán)與吡啶環(huán)直接相連??诉蛱婺岬默F(xiàn)有合成方法均是先用苯環(huán)片段與吡啶片段反應得到醚片段,再與吡唑片段經Suzuki偶聯(lián)反應得到目標產物。合成的難點是如何得到關鍵手性中間體(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(2, Chart 1)[5]。以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為原料,目前關鍵中間體2的合成方法主要分為酶催化法[5-7]、不對稱合成法[8-10]和手性拆分法[11]三種。但以上方法均存在一些缺陷,如不對稱催化合成需要制備手性催化劑,其中過渡金屬和手性配體價格昂貴,且反應條件相對苛刻;酶催化法反應條件要求較高,且酶的穩(wěn)定性較差;手性拆分法步驟繁瑣,收率較低等。

        Scheme1

        Chart 1

        二異松莰基氯化硼[(-)-Ipc2BCl,3]屬于α-蒎烯類手性硼烷還原劑,能有效還原芳基烷基酮,且對映選擇性較高[12]。本文以2,6-二氯-3-氟苯乙酮(4)為原料,3為手性還原試劑,通過對反應條件優(yōu)化,實現(xiàn)了對克唑替尼關鍵手性中間體2的不對稱合成;中間體2經Mitsunobu反應、還原、溴代、Suzuki偶聯(lián)并脫除Boc保護成功合成1(Scheme 1),其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)確證。并對2的合成工藝進行了優(yōu)化,在最佳工藝條件下,2收率及光學純度較高,反應條件溫和,適合工業(yè)化生產。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        Mettler MP90型熔點儀;MCP型旋光儀;Bruker 400核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);HR-ESI-MS Bruker APEXIII 7.0 TESLA FTMS型質譜儀;Agilent 1260型高效液相色譜儀(Water C18柱,5 μm, 150 mm×4.6 mm);Waters型高效液相色譜儀(手性Chiralpak AD-H柱);HPLC條件: 流動相為甲醇/水(V/V=70/30),流速為1 mL·min-1。

        所用試劑均為化學純。

        1.2 合成

        (1)2的合成

        “小金鯉”篆刻社團誕生了一批優(yōu)秀小“刀客”:在2017年的杭州市中小學生憲法主題書法篆刻作品評展中,袁潤同學獲得銀獎,袁天奕、葛沁瑤同學獲得銅獎,支子軒同學獲得優(yōu)秀獎;在2018年區(qū)藝術節(jié)篆刻比賽中支子軒、袁潤、袁天奕、葛沁瑤、章志愿同學榮獲五個一等獎,袁潤同學的作品還參加了省藝術節(jié)展評。

        (2)6的合成

        (3)7的合成

        將6120 g(0.36 mol)、鐵粉100.8 g(0.89 mol)加至乙醇3 L中,攪拌下回流反應20 min;加入1 mol·L-1鹽酸(109 mL),保溫反應3 h。冷卻至室溫,用硅藻土助濾,濾餅用乙醇(2×300 mL)淋洗,合并濾液和洗液,減壓蒸干得棕色固體(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(7)109.1 g,收率98.3%; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H11N2OFCl2{[M+H]+}300.023 2, found 300.023 1。

        (4)8的合成

        (5)10的合成

        氮氣氛圍下,將8110 g(0.29 mol)、 1-(N-Boc-4-哌啶基)-4-溴吡唑(9)131 g(0.35 mol)、四丁基溴化銨0.8 g(2.32 mmol)和碳酸銫282.8 g(0.87 mol)加至甲苯(700 mL)和水(600 mL)混合液中,攪拌下加入Pd(dppf)2CH2Cl21.8 g(2.32 mmol),于80 ℃反應4 h。冷卻至室溫,分液,有機相減壓蒸除甲苯,殘余物用800 mL甲苯/正庚烷(V/V=1/1)重結晶得類白色粉末3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(10)124.4 g,收率78%; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H30N5O3FCl2{[M+H]+} 549.171 0, found 549.171 2。

        2 結果與討論

        2.1 合成

        由于1的分子結構中只含有一個手性中心,且是由關鍵手性中間體2引入,所以中間體2的光學純度是整個工藝成功與否的關鍵因素。本文分別考察了反應溶劑及用量、反應溫度、反應時間、堿的用量及還原劑用量對反應的影響,對手性中間體2的合成工藝進行了優(yōu)化。

        表1為溶劑及其用量對反應的影響。由表1可以看出,由于乙醇對原料4的溶解度不高,反應效果不理想,原料4剩余較多。二氯甲烷與四氫呋喃為溶劑時,反應均能順利進行,且產物的ee值也較高,但是考慮到四氫呋喃的價格及套用處理,綜合評估,選擇二氯甲烷作為溶劑,保證工藝可行的同時,節(jié)約了成本。在考察溶劑用量時,發(fā)現(xiàn)降低溶劑二氯甲烷的用量,會影響原料4的轉化及產物的ee值,故選擇了二氯甲烷的用量為10 mL·g-1。

        表1 溶劑及其用量對反應的影響*

        *按原料4投料量換算溶劑用量。

        表2為反應溫度對反應的影響。可以看出,在一定溫度范圍內,溫度越低,越有利于反應的進行,且產物的ee值也越高。由于(-)-Ipc2BCl對熱不穩(wěn)定,會分解為α-蒎烯,使反應不能順利進行,所以在0~10 ℃,4的剩余量明顯增多。在-25~0 ℃下反應,無論是4的剩余量及產物的ee值均在可接受范圍之內,結合工業(yè)生產的實際操作及設備能耗成本等問題,確定反應溫度為-5~0 ℃。

        表2 反應溫度對反應的影響Table 2 The effect of temperature on the reaction

        表3為反應時間對反應的影響。由表3可見,在2~6 h內,隨著反應時間的延長,有利于原料4的轉化,且產物2的ee值也逐步提高,由于反應本身存在一定的平衡,所以反應原料4剩余到一定量后就很難再反應下去,即使延長反應時間也很難反應完,且延長反應時間會明顯影響到產物的ee值,綜合考慮,確定反應時間為6~8 h。

        表3 反應時間對反應的影響

        堿及其用量對反應的影響結果見表4。由表4可以看出,堿的加入明顯促進了反應的進行,在一定的范圍內,增加堿的用量可以提高4的轉化及產物2的ee值。當堿的用量繼續(xù)增大時,對反應有一定的抑制作用,原因可能是過量的堿影響了(-)-Ipc2BCl的穩(wěn)定性。三乙胺與DIPEA效果相當,從成本角度出發(fā),選擇了三乙胺為堿,用量為0.5 eq.。

        Scheme 2

        No.堿(用量/eq.)4的剩余量/%2的ee值/%1DIPEA(1.0)2.097.22DIPEA(0.5)1.098.33三乙胺(1.0)1.897.54三乙胺(0.5)0.898.65三乙胺(0.3)1.997.16-55未作處理

        (-)-Ipc2BCl用量對反應的影響結果見表5。由表5可以看出,增加(-)-Ipc2BCl的用量,促進了反應的進行,(-)-Ipc2BCl用量為1.5 eq.時較為合適,無論是4的剩余量及產物2的ee值,均較為理想。在1.5~2.0 eq.范圍內,加大(-)-Ipc2BCl的用量,會使整個反應體系變得復雜,4的剩余量并沒有明顯減少,且產品ee值有下降趨勢。最終確定(-)-Ipc2BCl用量為1.5 eq.。

        表5 (-)-Ipc2BCl用量對反應的影響Table 5 The effect of (-)-Ipc2BCl dosage on the reaction

        通過對反應條件的優(yōu)化,確定了最優(yōu)工藝條件為:以二氯甲烷作為反應溶劑,三乙胺作堿性,其用量為0.5 eq.,還原劑(-)-Ipc2BCl的用量為1.5 eq.,反應溫度為-5~0 ℃,反應時間在6~8 h左右,HPLC對反應過程進行中控,當原料4小于1.0%,即可停止反應后處理。以該工藝制得的中間體2為原料,可以成功合成1。

        2.2 反應機理

        對2的合成反應機理進行了推測:前手性酮11的氧與(-)-Ipc2BCl的硼配位,轉化為剛性雙六元環(huán)狀過渡態(tài)12和14的平衡體系,受到基團空間位阻的影響,最終主要以優(yōu)勢構象12存在進而實現(xiàn)反應轉化:發(fā)生分子內β-位的氫轉移,并釋放出α-蒎烯,實現(xiàn)羰基不對稱還原為S構型產物13(Scheme 2)。

        以(-)-Ipc2BCl為手性還原劑,通過對反應條件的優(yōu)化,實現(xiàn)了對克唑替尼關鍵中間體(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不對稱合成,獲得了較為適應工業(yè)化生產的工藝路線。針對優(yōu)化后的工藝,進行了中試放大,反應結果達到了預期目標,驗證了工藝的可行性。

        [1] 郭宗儒. 基于酶結構設計的個體化治療藥物克里唑替尼[J].藥學學報,2016,51(4):672-676.

        [2] Sano Y, Hashimoto E, Nakatani N,etal. Combining onartuzumab with erlotinib inhibits growth of non-small cell lung cancer with activating EGFR mutations and HGF overexpression[J].Mol Cancer Ther,2014,14(2):533-541.

        [3] Toschi L, Cappuzzo F. Clinical implications of MET gene copy number in lung cancer[J].Future Oncol,2010,6(2):239-247.

        [4] Pan Y, Zhang Y, Li Y,etal. ALK,ROS1 and RET fusions in 1139 lung adenocarcinomas:A comprehensive study of common and fusion pattern-specific clinic opathologic,histologic and cytologic features[J].Lung Cancer,2014,84(2):121-126.

        [5] Martinez C A, Keller E, Meijer R,etal. Biotransformation-mediated synthesis of (1S)-1-(2,6-dichloro-3- fluorophenyl)ethanol in enantiomerically pure form[J].Tetrahedron:Asymmetry,2010,21(19):2408-2412.

        [6] Cui J J, Tran D M, Shen H. Structure based drug design of crizotinib(PF-02341066),a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor(c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK)[J].Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(18):6342-6363.

        [7] De K P D, Mcandrew D, Moore R. Fit -for-purpose development of the enabling route to crizotinib (PF-02341066)[J].Organic Process Research & Development,2011,15(5):1018-1026.

        [8] 唐虹. 一種克唑替尼的制備方法:CN 102584795[P].2012.

        [9] 沈立新,吳鵬程,劉福雙,等. 一種制備c-Met抑制劑PF22341066的新方法:CN 101735198[P].2009

        [10] Qian J Q, Yan P C, Che D Q. A novel approach for the synthesis of Crizotinib through the key chiral alcohol intermediate by asymmetric hydrogenation using highly active Ir-spiro-PAP catalyst[J].Tetrahedron Letters,2014,55(9):1528-1531.

        [11] 路國梁,孫學英,齊放,等. 抗腫瘤靶向分子藥物克里唑替尼的合成方法:CN 102532106[P].2012

        [12] Remachandran P V, Pitre S, Brown H C. Selective reductions effective intramolecular asymmetric reductions ofα-,β-,andγ-Keto acids with diisopinocampheylborane and intermolecular asymmetric reductions of the corresponding esters with B-chlorodiisopinocampheylborane[J].Journal of Organic Chemistry,2002,67(15):5315-5319.

        Synthesis of Crizotinib Key Intermediate (S)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethanol

        ZHANG Jie*, LI Guo-xian, QIAO Ping, LUO Hong-jun, LIANG Wen, XUE Tao

        (Yangtze River Pharmaceutical Group Co., Ltd., Taizhou 225300, China)

        Using (-)-Ipc2BCl as the chair reduction agent, corresponding chiral precursor of Crizotinib. (S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) was yielded by asymmetric reduction from 2,6-dichloro-3-fluro acetophenone. Based on key intermediate2, Crizotinib was synthesized. The process included Mitsunobu reaction, reduction of an arylnitro group, bromination reaction, Suzuki coupling and Boc deprotection. The structure of target compound was confirmed by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI). The synthetic process of key intermediate2was optimized and the possible reaction mechanism was proposed.

        2,6-dichloro-3-fluro acetophenone; (S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol; Crizotinib; (-)-Ipc2BCl; asymmetric reduction; drug synthesis

        2016-11-30;

        : 2017-07-18

        張杰(1986-),男,漢族,江蘇泰州人,碩士,主要從事藥物合成的研究。 E-mail: zhang.jie@yangzijiang.com

        R914.5; O621.3

        : ADOI: 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.09.16299

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