李旭卉，吳習(xí)習(xí)，張 凱，羅海霞，李 敏

(寧夏大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/西部特色生物資源保護(hù)與利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(寧夏大學(xué)),寧夏銀川 750021)

線粒體自噬與癌癥關(guān)系的研究進(jìn)展

李旭卉，吳習(xí)習(xí)，張 凱，羅海霞，李 敏*

(寧夏大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/西部特色生物資源保護(hù)與利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(寧夏大學(xué)),寧夏銀川 750021)

線粒體自噬是選擇性自噬的一種，線粒體通過自噬途徑被選擇性清除。線粒體自噬對(duì)于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定來說十分關(guān)鍵，細(xì)胞利用線粒體自噬機(jī)制消除功能障礙的線粒體或減少線粒體數(shù)量等來適應(yīng)應(yīng)激，維持胞內(nèi)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。因此,對(duì)于線粒體自噬的分子機(jī)制以及生理作用的研究具有重要的生物學(xué)意義。細(xì)胞可通過多種分子機(jī)制介導(dǎo)線粒體自噬，如PINK1/Parkin、Nix和FUNDC1途徑。線粒體自噬調(diào)控機(jī)制的失調(diào)或障礙與人類多種疾病的發(fā)病密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中存在著不同水平的線粒體自噬，包括直腸癌、肺癌、乳腺癌等,從而也反映了線粒體自噬與癌癥的密切關(guān)系。論文介紹了線粒體自噬作用和過程的最新研究進(jìn)展,并著重總結(jié)自噬與癌癥的關(guān)系。

線粒體自噬；PINK1；癌癥

線粒體是細(xì)胞氧化磷酸化的主要場所，其生成的ATP是細(xì)胞生命活動(dòng)的主要能量來源，但當(dāng)線粒體受損后可導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS) 或者細(xì)胞凋亡因子的釋放，從而造成細(xì)胞損傷或細(xì)胞凋亡。因此，及時(shí)清除這些受損線粒體，對(duì)維持線粒體的正常功能與數(shù)量就顯得尤為重要，而這一過程通常由線粒體自噬(mitophagy) 來完成。

腫瘤是臨床上的常見病與多發(fā)病，嚴(yán)重威脅著人類健康。自由基與腫瘤之間的關(guān)系密切，特別是ROS，它會(huì)攻擊線粒體DNA(mtDNA)影響氧化磷酸化過程。大部分腫瘤組織如肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等，都發(fā)現(xiàn)mtDNA突變[1]。除了ROS可引起腫瘤發(fā)生，Ras基因家族也在腫瘤的形成過程中扮演著重要角色。Ras基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有3種，即HRAS、KRAS和RAS，其中KRAS對(duì)人類癌癥影響最大[2]。KRAS基因就像體內(nèi)一個(gè)“開關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長以及血管生成等過程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長，而一旦發(fā)生突變，它就會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞腫瘤生長，打亂生長規(guī)律，從而導(dǎo)致KRAS基因與一些腫瘤的發(fā)病機(jī)理和預(yù)防相關(guān)，主要以結(jié)直腸癌、肺癌和胰腺癌的突變率比較高。

線粒體自噬與腫瘤發(fā)病有著直接或者間接的關(guān)系，在腫瘤細(xì)胞中具有關(guān)鍵性的控制作用[3]。本文主要根據(jù)近年的文獻(xiàn)資料，闡述線粒體自噬的基本過程及其在癌癥中所起的作用，并對(duì)線粒體自噬作為癌癥臨床治療的潛在可能進(jìn)行闡述。

1 線粒體自噬

細(xì)胞自噬(autophagy)是細(xì)胞依賴溶酶體對(duì)蛋白和細(xì)胞器進(jìn)行降解的一條重要途徑，近年的研究表明，細(xì)胞通常利用自噬機(jī)制選擇性地清除受損傷或不需要的線粒體，以保障線粒體的質(zhì)量與數(shù)量，這一過程被稱為線粒體自噬[4]。按照自噬對(duì)降解對(duì)象是否具有選擇性可分為選擇性自噬和非選擇性自噬，線粒體自噬就是選擇性自噬的一種。線粒體自噬的發(fā)現(xiàn)始于電子顯微鏡對(duì)胰高血糖素處理后的大鼠肝臟的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多被膜結(jié)構(gòu)包裹的線粒體，并且這些線粒體隨后會(huì)被溶酶體降解掉。線粒體自噬的概念由Lemasters于2005年正式提出[4-6]。在營養(yǎng)缺乏、ROS簇聚、細(xì)胞衰老等外界刺激的作用下，細(xì)胞內(nèi)的線粒體會(huì)發(fā)生去極化并出現(xiàn)損傷，被特異性地包裹進(jìn)雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體中與溶酶體融合，從而將損傷線粒體降解，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，具體過程如圖1所示，首先受損傷的線粒體被招募在隔離膜周圍，隨著隔離膜的不斷延伸閉合形成自噬體，將線粒體包裹在其中，自噬體與溶酶體融合后清除被包裹的線粒體。

圖1 線粒體自噬選擇性清除線粒體的過程

2 線粒體自噬機(jī)制

線粒體自噬是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，其分子機(jī)制涉及Atg、BNIP3和Nix、Parkin、FUNDC1等多種蛋白。饑餓、氧化脅迫、低氧、去極化等多種因素都可引發(fā)線粒體自噬。在酵母線粒體自噬過程中，Atg32通過Atg11與Atg8相互作用，引發(fā)線粒體自噬[7]，而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中線粒體自噬可由PINK1/Parkin、Nix和BNIP3、FUNDC1介導(dǎo)線粒體自噬途徑。

2.1 PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬

PINK1-Parkin是細(xì)胞的“分子開關(guān)”，決定著細(xì)胞應(yīng)對(duì)不同脅迫因素時(shí)的命運(yùn)[8]。Parkin蛋白位于胞漿中，是一種E3泛素連接酶，而PINK1(PTEN-induced putative kinase 1)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶[6]。當(dāng)線粒體受到損傷后，其膜電位降低，PINK1量聚集在線粒體外模上(OMM)，磷酸化線粒體蛋白上的泛素來募集線粒體自噬受體，例如OPTN和NDP52[9-10]。它們可直接與自噬體上的LC3(microtubule-associated proteins 1A/1B Light Chain 3)相連，使受損的線粒體被自噬溶酶體特異性降解[11]。同時(shí)，PINK1還可募集Parkin使其定位在受損的線粒體上，加強(qiáng)其E3泛素連接酶的活性，使線粒體蛋白泛素化包括VDAC1(voltage-dependent anion selective channel protein 1)、MARF(mitochondrial assembly regulatory factor)和MIF2(mitofusin2)，MIF1(mitofusin1)[12]，并且這些特定線粒體蛋白的泛素化又可增強(qiáng)PINK1磷酸化線粒體蛋白上的泛素來募集線粒體自噬受體，介導(dǎo)線粒體自噬。當(dāng)VDAC1發(fā)生泛素化，p62/SQSTM1在線粒體表面募集，隨后p62/SQSTM1與吞噬膜表面的LC3相結(jié)合，線粒體自噬啟動(dòng)，這一過程得到了普遍認(rèn)可[13]。p62/SQSTM1僅對(duì)于線粒體聚集是必需的，該途徑受線粒體基質(zhì)中PINK1的降解調(diào)節(jié)(圖2A)[14]。

2.2 Nix和BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬

線粒體自噬除了清除功能障礙的線粒體外還可通過減少線粒體數(shù)量來保障細(xì)胞在低氧、營養(yǎng)缺乏等不良環(huán)境中的生存。細(xì)胞通過調(diào)控線粒體關(guān)鍵銜接子BNIP3、Nix(BNIP3L)等來調(diào)控線粒體自噬。BNIP3和Nix在蛋白序列上有56%的同源性[15]，都是細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白。BNIP3主要在心臟、肌肉和肝臟中高表達(dá)，而Nix在造血組織中高表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，Nix在紅細(xì)胞成熟期間線粒體的清除過程中發(fā)揮作用[10]。

BNIP3和Nix介導(dǎo)的線粒體自噬，不同于Parkin/PINK1通路，因?yàn)锽NIP3和Nix蛋白可直接與線粒體作用并靶向與自噬體相連。BNIP3和Nix(BNIP3L)引起的線粒體自噬，通過形成穩(wěn)定的二聚體整合到線粒體外膜上，該二聚體的C末端存在跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)域?qū)τ谄湓诰€粒體上的定位是必需的[16]。其氨基末端區(qū)域存在一段保守的LC3相互作用區(qū)(LIR)，通過磷酸化其絲氨酸/蘇氨酸上的關(guān)鍵殘基可與新生的隔離膜(isolation membrane)上的LC3-II相互作用(圖2B)。

2.3 FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬

除此之外，線粒體自噬的受體蛋白FUNDC1參與了低氧介導(dǎo)的線粒體自噬[15]。FUNDC1是一個(gè)三次跨膜蛋白，定位在線粒體外膜上，在FUNDC1高表達(dá)的情況下能夠引起明顯的線粒體自噬，并且FUNDC1引起的線粒體自噬是Atg5依賴的[17]。與BNIP3和Nix類似，在低氧環(huán)境下FUNDC1通過其N端氨基序列中的一段保守LIR結(jié)構(gòu)域直接與LC3結(jié)合[17]，介導(dǎo)線粒體自噬。FUNC1的18位酪氨酸和13位絲氨酸是2個(gè)可磷酸化位點(diǎn)，正常情況下可相應(yīng)地被Src激酶和CK2磷酸化[12,17]，磷酸化狀態(tài)下的FUNC1與LC3相互作用較弱。但在低氧條件下，Src激酶和CK2的活性降低，導(dǎo)致FUNDC1磷酸化水平降低，從而促進(jìn)其與LC3相互作用和線粒體自噬。Src激酶和CK2負(fù)向調(diào)控FUNDC1，而蛋白磷酸酶PGAM5可使FUND1的13位絲氨酸去磷酸化[18]，增強(qiáng)與LC3的相互作用。ULK1激酶是自噬啟動(dòng)復(fù)合物中的關(guān)鍵組成成分，在低氧條件下，ULK1移動(dòng)至線粒體FUNDC1上并將其17位絲氨酸磷酸化，以增強(qiáng)FUNDC1與LC3的相互作用，從而促進(jìn)線粒體自噬(圖2C)[19]。

A.PINK1/Parkin：PINK1激酶介導(dǎo)途徑激活，Parkin被募集泛素化大量線粒體蛋白如MIF、MARF和 VDAC家族。PINK1磷酸化連接在線粒體蛋白上的泛素招募線粒體自噬受體(包括OPTN和NDP52)，受體可與LC3相連，LC3被招募后使得隔離膜延伸促進(jìn)受損線粒體周圍的自噬體形成;B.BNIP3和Nix:在低氧時(shí)BNIP3和Nix表達(dá)上調(diào)，它們可通過LIR區(qū)域直接與LC3連接介導(dǎo)線粒體自噬;C.FUNDC1：FUNDC1受到Src和CK2磷酸化失活，但PGAM5使得FUNDC1去磷酸化，F(xiàn)UNDC1和LC3連接介導(dǎo)線粒體的吞噬

A.PINK1 and Parkin: following PINK1-mediated recruitment and activation,Parkin ubiquitinates some mitochondrial proteins including the mitofusins,MARF and VDAC family members.PINK1 phosphorylates the ubiquitin attached to mitochondrial proteins to recruit mitophagy receptor proteins (including Optineurin and NDP52).This drives LC3 recruitment to extend the isolation membrane and promote autophagosome formation around the damaged mitochondrion;B.BNIP3 and Nix:BNIP3 and NIX are upregulated in response to hypoxia.These mitophagy receptors directly bind LC3 via LIR domains and induce isolation membrane recruitment and formation for mitophagy;C.FUNDC1:FUNDC1 is inactivated by phosphorylation by Src and CK2. When dephosphorylated by PGAM5,FUNDC1 can bind LC3 to induce mitochondrial engulfment

圖2線粒體自噬介導(dǎo)機(jī)制示意圖

Fig.2 Nix or BINIP3,FUNDC1and PINK1-parkin pathways of mitophagy

3 線粒體自噬機(jī)制與癌癥

癌癥是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物，是目前人類健康的主要“殺手”之一。從線粒體自噬機(jī)制與腫瘤的研究報(bào)道中可發(fā)現(xiàn)PARK2(Parkin)基因在乳腺癌、卵巢癌和肺癌等多種癌癥中功能受到抑制，并頻繁缺失，提示PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬可能是一種腫瘤抑制機(jī)制。Nix和BNIP3類似于Parkin也起抑制腫瘤的作用[3]，而FUNDC1作為新的線粒體自噬受體蛋白，其機(jī)制與癌癥的關(guān)系尚不清除，可能成為未來研究的焦點(diǎn)。

3.1 PINK1/Parkin與癌癥

線粒體自噬異常與常染色體隱性青少年帕金森綜合征(Recessive Autosomal Juvenile Parkmsonism,AR-JR)的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，PARK6 (PINK1)或PARK2(Parkin)純合子缺失是主要的形成因素。近年越來越多的證據(jù)表明，線粒體自噬機(jī)制缺陷與癌癥的形成可能存在某種聯(lián)系,不同癌癥中PARK2(Parkin)和PARK6(PINK1)的變化情況見表1[18]，常見PARK2的拷貝數(shù)發(fā)生改變。例如，在肉瘤和子宮癌中常見PARK2擴(kuò)增，但在其他腫瘤中，如卵巢癌、乳腺癌和肺癌[3]等PARK2往往出現(xiàn)缺失或功能喪失這樣的損害突變。PARK2基因位于染色體上的常見脆性位點(diǎn)(FRA6E，6q26)，其缺失并不一定意味著與這些腫瘤存在因果關(guān)系。因?yàn)樵撐稽c(diǎn)PARK2的喪失也可能是某種腫瘤復(fù)制過程中的應(yīng)激結(jié)果[20]。然而，在多種腫瘤中卻檢測到了PARK2特定位點(diǎn)的突變或缺失，這支持了Parkin基因在該脆性位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)突變[21]的可能。這里收集了新的證據(jù)，表明線粒體自噬缺陷促進(jìn)了特定腫瘤的發(fā)展。

3.1.1 PINK1/Parkin與結(jié)腸直腸癌的關(guān)系 有證據(jù)表明多達(dá)33%的結(jié)腸直腸癌患者出現(xiàn)PARK2雜合性缺失[22]。另一項(xiàng)研究再次證明了這一斷言，該結(jié)果顯示25%的結(jié)腸直腸癌腫瘤具有局灶性的PARK2缺失，因此PARK2可作為良好的結(jié)腸直腸癌鑒定基因[18]。由于結(jié)腸直腸癌的特征在于基因組的不穩(wěn)定性，這些腫瘤中PARK2的丟失也可能是偶然性的。然而，在Apcmin小鼠模型中PARK2的單個(gè)等位基因的缺失加速了自發(fā)性結(jié)腸直腸腫瘤的生長，意味著PARK2突變驅(qū)動(dòng)了腫瘤進(jìn)展而不僅僅是基因組不穩(wěn)定性的結(jié)果，Parkin的E3連接酶活性是真正的腫瘤抑制機(jī)制[23]。 還有研究發(fā)現(xiàn)被診斷為結(jié)腸直腸癌的患者在其轉(zhuǎn)移性肝腫瘤中出現(xiàn)PARK2中的局灶性缺失，但祖代原發(fā)性腫瘤不發(fā)生。提示PARK2缺失或功能突變喪失為某些癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供條件。

3.1.2 PINK1/Parkin與肺癌的關(guān)系 Parkin缺失在肺癌中是常見的突變，由于自噬抑制，細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)和ROS積累都被稱為肺癌中的腫瘤驅(qū)動(dòng)因子[24]。當(dāng)Atg5(autophagy related gene 5)缺陷后，由KRAS誘導(dǎo)的肺癌出現(xiàn)受損線粒體數(shù)量的上升,并伴隨著線粒體的氧化磷酸化帶來的損傷[25]。Atg5是自噬體膜擴(kuò)展延伸的重要下游效應(yīng)蛋白。當(dāng)Atg5缺失，Park2擬表型中的ROS大量在受損線粒體中積累。然而，有趣的是該疾病的加速發(fā)展卻沒有影響這些Atg5缺失小鼠中腫瘤的侵襲[25]。另外，在A549細(xì)胞中也出現(xiàn)線粒體自噬清除功能的減弱，這可能是由于裂變蛋白Drp1下調(diào)造成的結(jié)果[26]。如前所述，線粒體網(wǎng)絡(luò)中受損細(xì)胞器的適當(dāng)分裂和融合是線粒體自噬必需的。另外，發(fā)現(xiàn)在相同細(xì)胞系中使用化學(xué)誘導(dǎo)劑其不僅可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，同時(shí)還可抑制腫瘤增殖，但是這是否與線粒體特異性應(yīng)答有關(guān)，目前仍不清楚。還有研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型復(fù)合物的mtDNA突變竟出現(xiàn)在沒有吸煙史的肺癌患者中。然而，對(duì)于KRAS突變的肺癌患者其患病原因與mtDNA突變的增加沒有顯著的相關(guān)性[27]，線粒體代謝缺陷可能是其患肺癌的主要因素。

3.1.3 PINK1/ Parkin與乳腺癌的關(guān)系 線粒體自噬功能缺陷也影響著乳腺癌。在某些乳腺癌中常見含PARK2的FRA6E脆性區(qū)域缺失，這也支持了Parkin對(duì)腫瘤的抑制作用，并在侵襲性三陰性乳腺癌中也見到了PARK2的拷貝數(shù)高頻率的發(fā)生改變[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中周期蛋白D和E(Parkin底物)兩者上調(diào)[29]。細(xì)胞克隆形成試驗(yàn)結(jié)果顯示，Parkin在許多乳腺癌細(xì)胞系(包括MCF7細(xì)胞)中的再表達(dá)降低了細(xì)胞克隆能力。這表明PARK2特異性地缺失引起了其生長優(yōu)勢，至少在體外試驗(yàn)中是這樣的。并且PARK2功能性基因喪失被認(rèn)為不僅僅是一種“過客”突變，而是乳腺癌的重要驅(qū)動(dòng)因素。

3.2 Nix、BNIP3與癌癥

然而有趣的是BNIP3和Nix(BNIP3L)作為重出要的線粒體自噬受體在乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌(DCIS)中呈現(xiàn)上調(diào)趨勢，但是在侵襲癌中不管在蛋白水平還是RNA水平均不見BNIP3表達(dá)，這與腫瘤細(xì)胞的增殖指數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的聯(lián)系。三陰性乳腺癌(TNBC)是一種侵襲性的人類亞型乳腺癌，BNIP3在該疾病中頻繁缺失，并且BNIP3缺失預(yù)示著患者的不良預(yù)后和癌癥轉(zhuǎn)移[3]。BNIP3在其他類型的腫瘤中也發(fā)生表觀遺傳學(xué)沉默，包括肺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌和肝癌，尤其對(duì)于已發(fā)展成侵襲性和轉(zhuǎn)移性的癌癥。BNIP3在胰腺癌中失活，這提示BNIP3的激活可以防止細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，通過控制ROS的水平和保持HIF-1α穩(wěn)定。致癌物的暴露導(dǎo)致BNIP3缺失，造成損傷的線粒體積累，ROS增加，胰腺癌的惡化。線粒體自噬缺陷造成的線粒體功能障礙可以促進(jìn)腫瘤生長[29]。

在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌等多腫瘤細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)Nix的高表達(dá)。在肺癌還發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的Nix與預(yù)后較差相關(guān)。Yan J等發(fā)現(xiàn)在肺癌細(xì)胞中，高表達(dá)的Nix的細(xì)胞亞群表現(xiàn)為更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。但是與此同時(shí)，也有文獻(xiàn)報(bào)道在乳腺癌中Nix表達(dá)缺陷所致的線粒體自噬受損反而可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移說明在不同種類不同時(shí)期的腫瘤細(xì)胞中Nix可能發(fā)揮不同的作用。楊瑩[30]的研究發(fā)現(xiàn)肺癌干細(xì)胞中存在活躍的線粒體自噬現(xiàn)象，推測肺癌干細(xì)胞中代謝及線粒體數(shù)目的相關(guān)改變與線粒體自噬現(xiàn)象有關(guān)，且Nix蛋白在其中起著一定的作用。

4 線粒體自噬與癌癥治療

在癌癥治療中，通過提高靶向線粒體自噬作用，這可大大提高其治療癌癥的可能性，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，胞內(nèi)ROS大量積累致使它們的代謝發(fā)生改變，更依賴于線粒體代謝。這就使得癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)呼吸鏈抑制劑和其他線粒體毒素更為敏感，如抑制線粒體蛋白質(zhì)翻譯的抗生素，可重新用于癌癥治療。USP30線粒體自噬的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，USP30[18]的抑制可增強(qiáng)線粒體自噬能力并因此可能抑制腫瘤的生長。如上所述，抑制線粒體自噬的負(fù)調(diào)節(jié)的是增強(qiáng)其作用的有效途徑。線粒體自噬的上調(diào)也可通過抑制PINK1蛋白水解作用，增強(qiáng)PINK1在線粒體膜上的穩(wěn)定性，從而使得Parkin在MOM上積累以誘導(dǎo)線粒體自噬[27]。

另外，也有研究證明其他方式也可誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生，如低強(qiáng)度超聲波可在姜黃素存在條件下誘導(dǎo)線粒體自噬，從而促進(jìn)鼻咽癌CNE2細(xì)胞死亡[31]。利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療腫瘤也是近年來新的研究方向，而Vazquez-Martin發(fā)現(xiàn)線粒體自噬參與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程通過調(diào)節(jié)線粒體自噬機(jī)制，從而為調(diào)控線粒體自噬治療腫瘤提供了又一思路[32]，線粒體對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長的影響使得線粒體增強(qiáng)劑的發(fā)展成為在癌癥治療中探索的新希望。

5 展望

線粒體自噬缺陷和線粒體功能障礙與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前所知的人類多數(shù)癌癥、肌肉性疾病、神經(jīng)變性疾病，其發(fā)病機(jī)理與線粒體的穩(wěn)定性有關(guān)，而線粒體自噬又是維持線粒體穩(wěn)定性的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。線粒體損傷后致使胞內(nèi)ROS積累、ATP產(chǎn)生異常，進(jìn)一步可導(dǎo)致線粒體DNA損傷，功能發(fā)生紊亂。線粒體自噬可清除功能紊亂的線粒體，以減弱胞內(nèi)ROS的積累，降低細(xì)胞癌變率，避免細(xì)胞凋亡、壞死。那么，利用線粒體自噬靶向治療的方法來醫(yī)治多種癌癥是很有希望的。但目前該方面研究還存在較多不足與盲點(diǎn)，這需要后續(xù)對(duì)線粒體自噬、癌癥機(jī)理做大量的基礎(chǔ)理論研究，為癌癥等疾病的藥物研發(fā)提供新的方向?？傊?，通過調(diào)控線粒體自噬而防止或減輕疾病病變，這是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，具有廣闊的研究潛能和治療前景。

[1] 熊珊珊,石英英,石漢平.活性氧與腫瘤研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志,2014,21(13):1045-1048.

[2] 葉 璐,于曉紅.Kras基因在腫瘤中的研究與展望[J].實(shí)用癌癥雜志,2010,25(3):323-325.

[3] Chourasia A H,Boland M L,Macleod K F.Mitophagy and cancer[J].Cancer Metab,2015,3(1):4.

[4] 劉 壘,馮 杜,朱玉山,等.線粒體自噬的研究進(jìn)展[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào),2012(10):959-966.

[5] 鄒 利,王云甫.線粒體自噬及其機(jī)制在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展[J].卒中與神經(jīng)疾病,2016(4):302-308.

[6] Youle R J,Narendra D P.Mechanisms of mitophagy[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2011,12(1):9.

[7] 劉洹洹,王志舒,譚曉榮.線粒體自噬與人類疾病[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2015(5):466-472.

[8] Zhang C,Lee S,Peng Y,et al.PINK1 triggers autocatalytic activation of Parkin to specify cell fate decisions.[J].Cur Biol,2014,24(16):1854-1865.

[9] Heo J M,Ordureau A,Paulo J A,et al.The Pink1-Parkin mitochondrial ubiquitylation pathway drives a program of OPTN/NDP52 recruitment and TBK1 activation to promote mitophagy[J].Mol Cell,2015,60(1):7-20.

[10] Springer M Z,Macleod K F.Mitophagy:Mechanisms and role in human disease[J].J Pathol,2016,240(3):253-255.

[11] Pickrell A M,Youle R J.The roles of PINK1,parkin and mitochondrial fidelity in Parkinson's disease[J].Neuron,2015,85(2): 257-273.

[12] 王志舒,譚曉榮,劉洹洹.線粒體自噬調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通報(bào),2015,31(6):42-47.

[13] Geisler S,Holmstr m K M,Skujat D,et al.PINK1/Parkinmediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1[J].Nat Cell Biol,2010,12(2):119-131.

[14] 劉洹洹,王志舒,譚曉榮.線粒體自噬與人類疾病[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2015(5):466-472.

[15] 何云凌,吳麗穎,朱玲玲,等.線粒體自噬在低氧適應(yīng)中的作用[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2012,39(3):217-223.

[16] Ney P A.Mitochondrial autophagy:Origins,significance,and role of BNIP3 and NIX.[J].Biochim Biophysi Acta (BBA) Mol Cell Res,2015,1853(10):2775-2783.

[17] Chen M,Chen Z,Wang Y,et al.Mitophagy receptor FUNDC1 regulates mitochondrial dynamics and mitophagy[J].Autophagy,2016,12(4):689-702.

[18] Bernardini J P,Lazarou M,Dewson G.Parkin and mitophagy in cancer[J].Oncogene,2017,36(10):1315.

[19] Wu W,Tian W,Hu Z,et al.ULK1 translocates to mitochondria and phosphorylates FUNDC1 to regulate mitophagy[J].Embo Reports,2014,15(5):566-575.

[20] Burrell R A,McClelland S E,Endesfelder D,et al.Replication stress links structural and numerical cancer chromosomal instability[J].Nature,2013,494(7438):492-496.

[21] Veeriah S,Taylor B S,Meng S,et al.Somatic mutations of the Parkinson's disease-associated gene PARK2 in glioblastoma and other human malignancies[J].Nat Gene,2010,42(1):77.

[22] Poulogiannis G,Mcintyre R E,Dimitriadi M,et al.PARK2 deletions occur frequently in sporadic colorectal cancer and accelerate adenoma development in Apc mutant mice.[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(34):15145-15150.

[23] Matsuda S,Nakanishi A,Minami A,et al.Functions and characteristics of PINK1 and Parkin in cancer[J].Front Biosci,2015,20(3):491.

[24] Kaminskyy V O,Piskunova T,Zborovskaya I B,et al.Suppression of basal autophagy reduces lung cancer cell proliferation and enhances caspase-dependent and -independent apoptosis by stimulating ROS formation[J].Autophagy,2012,8:1032-1044.

[25] Rao S,Tortola L,Perlot T,et al.A dual role for autophagy in a murine model of lung cancer[J].Nat Commun,2014,5(3):3056.

[26] Thomas K J,Jacobson M R.Defects in mitochondrial fission protein dynamin-related protein 1 are linked to apoptotic resistance and autophagy in a lung cancer model[J].PloS One,2012,7(9):e45319.

[27] Dasgupta S,Dasgupta S,Soudry E,et al.Mitochondrial DNA mutations in respiratory complex-I in never-smoker lung cancer patients contribute to lung cancer progression and associated with EGFR gene mutation[J].J Cell Physiol,2012,227(6):2451-2460.

[28] Shah S P,Roth A,Goya R,et al.The clonal and mutational evolution spectrum of primary triple negative breast cancers[J].Nature,2012,486(7403):395-399.

[29] Kulikov A V,Luchkina E A,Gogvadze V,et al.Mitophagy:Link to cancer development and therapy[J].Biochem Biophys Res Commun,2017,482(3):432-439.

[30] 楊 瑩.肺癌干細(xì)胞的氧化磷酸化異常與線粒體自噬關(guān)系的研究[D].浙江杭州：浙江大學(xué),2016.

[31] Vazquezmartin A,Cufí S,Corominasfaja B,et al.Mitochondrial fusion by pharmacological manipulation impedes somatic cell reprogramming to pluripotency:New insight into the role of mitophagy in cell stemness[J].Aging,2012,4(6):393-401.

[32] Li F,Chung T,Vierstra R D.Autophagy-related11 plays a critical role in general autophagy- and senescence-induced mitophagy in Arabidopsis[J].Plant Cell,2014, 26(2):788-807.

ProgressonRelationshipbetweenMitophagyandCancer

LI Xu-hui,WU Xi-xi,ZHANG Kai,LUO Hai-xia,LI Min

(KeyLaboratoryofMinistryofEducationforConservationandUtilizationofSpecialBiologicalResources(NingxiaUniversity)/LifeScienceSchool,NingxiaUniversity,Yinchuan,Ningxia,750021,China)

Mitophagy, the selective engulfment and clearance of mitochondria, is essential for the homeostasis of a healthy network of functioning mitochondria.Cells use mitophagy to eliminate dysfunctional mitochondria or reduce the number of mitochondria to adapt to stress and maintain intracellular environmental stability.At present, mitophagy can be mediated by a variety of molecular mechanisms, such as PINK1/Parkin,BNIP3,Nix and FUNDC1 pathways.In recent studies,it is reported that there exists mitophagy in a variety of cancer,including lung cancer, breast cancer and so on.In this review,we briefly summarized recent progress in understanding the function and process of mitophagy.In particular,we focused on studies that reveal the relationship between mitophagy and cancer.

mitophagy；PINK1；cancer

2017-03-13

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31460039)

李旭卉(1991-)，女(回族)，浙江臨安人，碩士研究生，主要從事自噬在巨噬細(xì)胞抗綿羊肺炎支原體感染中作用的研究。*

S852.33

:A

:1007-5038(2017)09-0109-06