黃 堅，沙 聰，曹 偉，陳晗秋，楊曉農

(西南民族大學生命科學與技術學院，四川成都 610041)

右美托咪定復合利多卡因持續(xù)輸注對犬異氟烷麻醉的影響

黃 堅，沙 聰，曹 偉，陳晗秋，楊曉農*

(西南民族大學生命科學與技術學院，四川成都 610041)

為了減小異氟烷麻醉的不良反應，獲得良好的麻醉效果，探討了鹽酸右美托咪定和利多卡因復合靜脈輸注對異氟烷麻醉效果的影響。將12只臨床健康的小型成年犬隨機分為單一異氟烷(13 mL/L)維持麻醉組(ISO)和右美托咪定(每小時2 μg/kg靜脈輸注)-利多卡因(每小時50 μg/kg靜脈輸注)-異氟烷(7.5 mL/L)復合維持麻醉組(LDI)。兩組犬均采用相同的麻醉前處理并輔助機械通氣，麻醉維持時間1 h，并監(jiān)測和記錄各項麻醉相關指標。結果顯示，與ISO組相比，復合麻醉組犬只能更快地進入麻醉穩(wěn)定期(P<0.01)，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松效果更好(P<0.05)，恢復蘇醒的時間也更短(P<0.01)；期間動物心率明顯降低(P<0.01)，但血壓和血氣離子濃度變化相對穩(wěn)定。此外，心臟出現(xiàn)的代償性擴張(P<0.05)和血液動力學變化并未明顯影響心臟的收縮和射血功能，均在臨床可接受范圍內。結果表明，鹽酸右美托咪定和利多卡因復合用藥可減少異氟烷的使用濃度，提供穩(wěn)定的麻醉效果，動物的蘇醒質量更佳，可以用于臨床麻醉。

右美托咪定； 利多卡因； 異氟烷； 麻醉； 犬

吸入麻醉是目前小動物臨床常用的麻醉方式之一，其中異氟烷(Isoflurane)麻醉劑的使用已十分普遍。當以最小肺泡濃度(minimal alveolar concentration，MAC)進行維持麻醉時，會對犬的心血管和呼吸系統(tǒng)產生抑制作用[1]，且單一應用的鎮(zhèn)痛效果也不夠確實，需要較高的維持麻醉濃度[2]，增加了患病或者血液動力學不穩(wěn)定動物的麻醉風險。為了提高麻醉質量和減輕動物的疼痛反應，復合鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物作為麻醉前給藥的方式越來越多地應用于臨床麻醉，如乙酰丙嗪、右美托咪定、嗎啡、芬太尼、卡洛芬和布托啡諾等[3]。但阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用可能會導致動物術后出現(xiàn)痛覺敏感以及惡心、嘔吐等不良反應，而輸注右美托咪定和利多卡因作為替代可降低術后鎮(zhèn)痛藥物的使用量以及預防出現(xiàn)上述副反應[4]。右美托咪定(dexmedetomidine)為高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，可以減少血漿兒茶酚胺的濃度、中樞性降壓和減緩心率，具有鎮(zhèn)靜和輔助鎮(zhèn)痛作用[5]。利多卡因(lidocaine)是一種酰胺類局麻藥物，可抑制鈉離子通道和穩(wěn)定細胞生物膜、抗驚厥和抗心率失常，具有局部鎮(zhèn)痛效果[6]。研究結果顯示，持續(xù)靜脈注射右美托咪定或利多卡因可以降低犬吸入麻醉劑的用量[7-8]，而二者復合用藥亦可實現(xiàn)這一作用，并與給藥劑量和方式有關[9]，但仍缺少犬臨床使用的麻醉數(shù)據(jù)。目前，這兩種藥物復合使用的方式已見于人醫(yī)的臨床報道，如局部麻醉[10]和全身麻醉 ，但有關用于動物麻醉的報道尚不多見。通過對現(xiàn)有文獻中相關用藥劑量和效果的比較，本試驗將以麻醉前給予負荷劑量和維持麻醉時持續(xù)輸注的方式，對右美托咪定-利多卡因-異氟烷復合麻醉的效果進行評價，為該麻醉方式的臨床應用提供基礎數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試驗用動物 12只臨床健康的雜交犬，年齡3歲～5歲，體重5 kg～7 kg，雌雄各半。經2周的適應性飼養(yǎng)后進行分組。

1.1.2 主要試劑 鹽酸右美托咪定(0.5 mg/mL)，美國輝瑞公司產品；鹽酸利多卡因(20 mg/mL)/硫酸阿托品(0.5 mg/L )，天津藥業(yè)集團產品；丙泊酚(50 mg/mL)， 西安力邦制藥有限公司產品；9 g/L 生理鹽水，四川科倫藥業(yè)公司產品；異氟烷，河北九派制藥股份有限公司產品；i-STAT EG7+檢測卡，美國雅培公司產品。

1.2 方法

1.2.1 分組和麻醉程序 將試驗用犬隨機分為2組， 每組6只，兩組試驗犬均進行相同的麻醉前處理：皮下注射阿托品(0.02 mg/kg)，之后將利多卡因 (2 mg/kg)和鹽酸右美托咪定(2 μg/kg)稀釋于5 mL 滅菌水中緩慢靜脈滴注(時間超過1 min)，并以丙泊酚(3 mg/kg)進行誘導麻醉和氣管插管。機械通氣，設定潮氣量10 mL/kg，通氣頻率8次/min，吸呼比1∶2。維持麻醉組(ISO)：待麻醉穩(wěn)定后(2 min～3 min)，將異氟烷維持濃度調整為1.0 MAC(13 mL/L)，同時靜脈輸注60 mL的9 g/L生理鹽水，麻醉維持1 h；復合維持麻醉組(LDI)：將異氟烷維持濃度調整為0.5 MAC (7.5 mL/L)，同時將利多卡因(每小時50 μg/kg)和鹽酸右美托咪定(每小時2 μg/kg/h)稀釋于60 mL的9 g/L生理鹽水中進行持續(xù)靜脈滴注，麻醉維持1 h。

1.2.2 麻醉效果的評價 記錄動物麻醉開始后眼瞼反射、肛門反射、皮肌反射和回縮反射消失時間。在麻醉給藥前(0 min)和吸入麻醉開始后的5、10、20、30、40、50、60 min和麻醉結束后的5 min分別對動物鎮(zhèn)靜效果(對聲音刺激反射：敲打臺面和呼喚出現(xiàn)掙扎抬頭0分，肢體抽動、睜眼動耳1分，反應遲鈍2分，無反應3分)、鎮(zhèn)痛效果(足底反射：回縮迅速，痛覺明顯0分，反應遲鈍1分，偶爾反應2分，無反應3分)、肌松效果(腹壁肌、舌肌，刺激出現(xiàn)收縮和牽拉舌回縮0分，阻力明顯1分，略有阻力2分，無阻力3分)進行評價和記錄[11]。同時記錄麻醉停止后動物眼瞼反射恢復時間、首次抬頭時間、首次試圖站立時間和自行站立時間。

1.2.3 采樣和指標測定 在麻醉前及麻醉開始后的30 min(T30)和60 min(T60)從股動脈采集血液并立即進行血氣分析。同時監(jiān)護儀記錄心率(HR)、血壓(DAP/MAP/SAP)變化，探頭置于直腸內測量體溫，直至麻醉結束(T0～T60)。此外，在麻醉開始前和開始后的45 min(T45)對犬進行超聲心動圖指標進行測定，包括：心臟收縮期和舒張期末時左心房內徑(LADs/d)、左心室腔內徑(LVDs/d)、主動脈內徑(AODd)、主動脈瓣口血流速度(AOv)、二尖瓣瓣口血流速度(MvE/A)、 主動脈射血時間 (ET)、左心室縮短分數(shù)(FS) 和射血分數(shù) (EF)。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理 使用SPSS18.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結果以平均值±標準差表示。應用One-way ANOVA 比較各測量值與麻醉前指標的差異，P<0.05表示差異顯著。

2 結果

2.1 對犬異氟烷麻醉效果的影響

在給犬靜脈注射負荷劑量的鹽酸右美托咪定和利多卡因后，誘導麻醉時注射丙泊酚未出現(xiàn)明顯的不適感和興奮，插管過程平穩(wěn)。丙泊酚的實際使用量(ISO組2.6 mg/kg±0.3 mg/kg；LDI組2.5 mg/kg± 0.5 mg/kg)要略低于給定劑量(3.0 mg/kg)。接入異氟烷麻醉氣體后，均未出現(xiàn)明顯的不良反應，如嘔吐或心率不齊等。持續(xù)靜脈輸注右美托咪定和利多卡因讓麻醉犬更快地度過誘導期，并進入麻醉期(呼吸規(guī)則和反射消失)。在開始進行吸入麻醉后，LDI組犬的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松效果與ISO組的開始出現(xiàn)差別，在麻醉過程中這些指標的評分呈現(xiàn)不同程度的差異(P<0.05)(圖1)，而LDI組犬只的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松效果更佳。

A.鎮(zhèn)靜;B.鎮(zhèn)痛;C.肌松

A.Sedation;B.Analgesia;C.Muscular relaxation

圖1右美托咪定復合利多卡因對異氟烷麻醉犬效果的影響

Fig.1 Effects of infusion of dexmedetomidine and lidocaine together on isoflurane- anesthetized dogs

在麻醉開始后，與ISO組相比，LDI組犬只的眼瞼反射消失時間更短，對不良刺激的反應也消失更快(P<0.01)(表1)；麻醉停止后，LDI組犬只蘇醒階段平穩(wěn),動物眼瞼反射恢復更快(P<0.01)，在較短時間內出現(xiàn)抬頭和可以腹臥，開始自行站立的時間也顯著短于ISO組(表2)。

2.2 對麻醉犬生理指標的影響

在麻醉過程中，所有動物均呼吸平穩(wěn)，兩組犬只的體溫逐漸降低，但LDI組犬只的降幅稍緩。隨著麻醉時間的延長，ISO組和LDI組犬只的心率均出現(xiàn)漸進性下降，LDI組犬只心率下降幅度更大，二者在T30～T60的測定值存在顯著差異(P<0.05或P<0.01)。另一方面，LDI組犬只的收縮壓、舒張壓和平均壓在麻醉開始后的T5～T20逐漸升高(P<0.05)，在T30后開始下行，而ISO組犬只的血壓值則持續(xù)下降，在T20～T60后平均壓下降顯著(P<0.05)。此外，在整個麻醉期間，LDI組犬只的平均壓均要高于ISO組(表3)。

表1 麻醉犬對刺激反射的評價

注：**表示同一指標不同組間數(shù)值的差異極其顯著，P<0.01。

Note：**Means extremely significant difference between different groups(P<0.01).

表2 麻醉停止后犬蘇醒情況的評價

注：**表示同一指標不同組間數(shù)值的差異極其顯著，P<0.01。

Note：**Means extremely significant difference between different groups(P<0.01).

表3 麻醉期間犬生理指標的變化

注：*表示與T0相比，同組內相同指標測量值的差異顯著，P<0.05；**表示差異極其顯著，P<0.01。

Note：*Means significant difference at same group compared with T0 group (P<0.05);**Means extremely significant difference(P<0.01).

2.3 鹽酸右美托咪定復合利多卡因對異氟烷麻醉犬血氣指標的影響

由表4可見，通氧后兩組犬只的PO2和SO2明顯升高(P<0.01)；ISO組犬只的平均pH在T30時輕度升高，而LDI組出現(xiàn)降低。電解質方面，鈉、鉀、離子鈣等離子的濃度在麻醉過程中無顯著變化，而兩組T60時的BEecf值都出現(xiàn)增加(P<0.05)。此外，兩組的Hct和Hb值在麻醉的T30、T60都出現(xiàn)降低，而LDI組的測量值在麻醉后期開始回升。

表4 麻醉期間犬血氣的變化

注：*表示與T0相比，同組內相同指標測量值的差異顯著，P<0.05；** 表示差異極其顯著，P<0.01。

Note：*Means significant difference at same group compared with T0 group (P<0.05);**Means extremely significant difference(P<0.01).

2.4 鹽酸右美托咪定復合利多卡因對異氟烷麻醉犬超聲心動圖指標的影響

麻醉期間，兩試驗組犬只在心動周期內的的左心室(LVDd、LVDs、EPSS)和左心房(LAD、LAD/AOD)都存在擴張性變化，而LDI組犬只的變化更顯著(P<0.05)。隨著麻醉的進行，兩組試驗犬心臟內的血流流速(AOv、MAv、MEv)明顯減緩(P<0.05)，同時還表現(xiàn)為主動脈射血時間(ET)延長(P<0.01)。雖然試驗犬在麻醉期的FS和EF指標無數(shù)據(jù)上的差異，但ISO組犬只存在心臟代償性收縮和射血分數(shù)的增加，而LDI組犬的這兩個指標的數(shù)值出現(xiàn)一定程度的降低。

表5 麻醉期間犬超聲心動圖指數(shù)的變化

注：*表示與T0相比，同組內相同指標測量值的差異顯著，P<0.05。

Note：*Means significant difference at same group compared with T0 group(P<0.05).

3 討論

麻醉前用藥可以減少誘導麻醉劑的用量，縮短插管時間，并降低丙泊酚對呼吸抑制的風險。右美托咪定和利多卡因的麻醉前給藥可以很好地發(fā)揮鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，并可通過減少血液中去甲腎上腺素和腎上腺素的生成，有效預防插管期的應激反應，增強圍麻醉期動物的血液動力學穩(wěn)定性[12]，同時也可促進肌松，方便插管。而靜脈注射利多卡因也減輕了丙泊酚注射時產生的疼痛感[13]，使誘導過程更平穩(wěn)迅速。在麻醉維持階段，復合使用右美托咪定和利多卡因可以建立犬的平衡麻醉，在減少異氟烷用量的同時仍然可以維持足夠的麻醉深度，并且降低了麻醉劑對呼吸的抑制作用。本研究選用中高劑量的右美托咪定(2 μg/kg)和低劑量的利多卡因(50 μg/kg)的復合用藥麻醉獲得了較好的麻醉效果，蘇醒質量可靠。另外，鹽酸右美托咪定可以降低動物的生物負荷，加快同時使用麻醉藥物的代謝[14]，潛在性地加快動物從麻醉狀態(tài)中蘇醒，而藥物自身的半衰期較短，停藥后從血漿中清除較快。

心率和血壓是反映麻醉動物疼痛反應的良好指標，麻醉過程中對動物進行了間斷性疼痛刺激，但動物的心率和血壓并未出現(xiàn)明顯的異常波動，提示麻醉相對穩(wěn)定。在麻醉過程中出現(xiàn)的藥物誘導性血壓升高和心率降低現(xiàn)象與已報道的結果相似[15]。Pascoe P J等[16]通過對比發(fā)現(xiàn)，犬靜脈注射和持續(xù)輸注高劑量(3.0 μg/kg)的右美托咪定可增加異氟烷麻醉犬系統(tǒng)脈管阻力，顯著升高收縮壓和平均血壓，但也降低了心輸出量，而低劑量(0.5 μg/kg)用藥則主要表現(xiàn)為動物的心率降低。這也主要與鹽酸右美托咪定對心血管的雙相調節(jié)作用有關，靜脈連續(xù)注射可以激活血管平滑肌內α1和α2B受體，引起血管收縮呈現(xiàn)高血壓，同時反射性地降低心率(α2拮抗劑作用)[17]。而Uilenreef J J等[18]的研究也表明，給接受手術的犬連續(xù)靜脈輸注右美托咪定(1 μg/kg～2 μg/kg)可以獲得穩(wěn)定的麻醉效果，但當用量達到3 μg/kg時可引起二級的房室傳導阻滯。因此，以2 μg/kg的劑量使用右美托咪定相對安全。個別試驗犬在麻醉前有心率不齊的情況，而配合使用利多卡因后，整個麻醉期間試驗犬的心臟節(jié)律較為穩(wěn)定，這也與利多卡因通過抑制Na+內流和降低心室肌及心肌傳導纖維的自律性及興奮性有關[19]。Valverde A等[20]的研究結果顯示，低劑量(50 μg/kg)和高劑量(200 μg/kg)的利多卡因可以有效降低麻醉時異氟烷的濃度，但對動物的心率和血壓并無顯著影響。靜脈注射利多卡因可以在局部組織發(fā)揮神經阻滯作用，降低不良刺激的影響，增加麻醉效果和降低麻醉藥的要量，但單一劑量的利多卡因并不足以完全抑制不良刺激產生的疼痛反應，即使提高劑量至200 μg/kg時，仍然需要額外使用鎮(zhèn)痛藥物[21]。此外，由于利多卡因存在一定的蓄積作用(如延遲蘇醒)，需要嚴格控制用量。而輔助使用適當劑量的右美托咪定可以增強利多卡因的藥效，減少利多卡因的用量，但具有劑量依賴性[22]。

單一應用安全劑量的右美托咪定或利多卡因對呼吸的抑制并不明顯，但配合吸入麻醉劑使用時，可因為調整麻醉劑的使用濃度而對呼吸產生一定影響[16]。在本研究中，兩組試驗犬的PCO2和PO2并無明顯差異，雖然pH出現(xiàn)進行性降低，但均在正常范圍值內。在使用機械通氣的情況下，肺泡中的氣體交換加快，二氧化碳的在循環(huán)中的蓄積減少，但LDI組犬在以0.5 MAC進行麻醉時的平均PCO2仍高于ISO犬只，反映LDI組犬只的呼吸抑制程度相對高于ISO組，也間接提示動物的麻醉程度可能更深。由于沒有對循環(huán)中異氟烷呼氣末濃度進行實時監(jiān)測，故無法確定設定的異氟烷維持濃度是否超出實際的MAC濃度。根據(jù)Carlos M 等的研究結果提示，持續(xù)輸注右美咪定(2 μg/kg)和利多卡因(100 μg/kg)，可以有效降低犬異氟烷的MAC，平均降幅達到60.9%[15]。因此，在維持相似基礎麻醉深度的情況下，若不考慮動物的個體差異因素，所需設定的實際異氟烷濃度要低于0.5 MAC。此外，麻醉犬的血紅蛋白含量和紅細胞體積都出現(xiàn)降低，但血液氧合狀態(tài)穩(wěn)定，這可能與異氟烷的濃度依賴性抑制作用有關[23]。因此，LDI組犬只的兩項指標在停止氣體麻醉后恢復較快。

麻醉的目標是在不明顯降低動物心輸出量的前提下，減少麻醉藥物的使用及其副反應，獲得足夠的麻醉深度。試驗犬進入麻醉狀態(tài)后，出現(xiàn)心臟的代償性擴張、血流速減慢、心室肌收縮減緩和射血分數(shù)的減小，而心率的明顯下降也會伴隨出現(xiàn)心輸出量的降低。在維持心臟射血量和收縮強度的前提下，麻醉后出現(xiàn)的心臟擴張和心輸出量的輕度降低一般在臨床可接受范圍內[1,24]。與ISO組相比，LDI組犬只的表現(xiàn)更為明顯，這可能與右美托咪定血漿濃度增加導致的血管擴張、血管后阻力增加以及心臟增大有關[25]，但并不會產生明顯的心肌再灌注損傷和影響心收縮和舒張功能[26]，但對于存在心功能異常的動物在使用時需要謹慎。

目前，兩種藥物在麻醉過程中協(xié)同作用的藥理學和藥效學關系尚未完全清楚，且本試驗中也沒有對右美托咪定和利多卡因血漿濃度進行動態(tài)監(jiān)測，因此在麻醉過程中如何調整藥物的劑量至適合的滴定點范圍仍需要進一步研究。但本研究的結果提示，右美托咪定-鹽酸利多卡因的連續(xù)靜脈輸注可以用于建立犬的平衡麻醉，降低圍麻醉期的不穩(wěn)定性，值得臨床推廣。

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InfluenceofConstantRateInfusionofDexmedetomidineandLidocaineonIsoflurane-anesthetizedDogs

HUANG Jian,SHA Cong,CAO Wei,CHEN Han-qiu,YANG Xiao-nong

(CollegeofLifeScienceandTechnology,SouthwestUniversityforNationalities，Chengdu，Sichuan,610041,China)

To attenuate the side effects of anesthesia maintained by isoflurane alone and improve anesthetic efficacy,the present study investigated the effects of intraveous infusion of lidocaine (LIDO) and dexmedetomidine (DEX) together on isoflurane (ISO) anesthetized dogs.Twelve clinical healthy adult dogs were included and randomly divided into ISO and LIDO-DEX-ISO (LDI) anesthesia groups.All dogs

0.02 mg/kg atropine for subcutaneous injection and venous bolus injection of DEX (2 μg/kg) and LIDO (2 mg/kg) diluted in sterile water (loading dose) as preanesthetic medication.Anaesthesia was induced with propofol and maintained with isoflurane by auxiliary mechanic ventilation in 100% oxygen.Dogs in ISO group were maintained with 1.0 minimum alveolar concentration of isoflurane (MACiso) followed by a infusion of 9 g/L saline,anddogs in LDI group were maintained with 0.5 MACiso followed by a CRI of LIDO (100 μg/kg)-DEX (2 μg/kg) diluted in 9 g/L saline for 60 minutes.The results showed that dogs in LDI group had shorter recoveries(P<0.01) and better anesthetic quality(P<0.05) than that in ISO group.Arterial blood pressure was significantly higher in LDI group than in ISO group (P<0.01),and mean heart rate was lower than baseline values (P<0.01).No significant differences in blood gases,electrolytes and acid-base status were detected between two groups.Hematokrit (Hct) and hemoglobin (Hb) of dogs in two groups decreased markedly (P<0.05),but the values in LDI group picked up at the late stage of anesthesia.The echocardiographic index values were depressed after anesthesia,including cardiomegaly,slowed peak velocity of blood flow,decreased short fraction and ejection fraction of left ventricle (P<0.05),especially in the LDI group.Although cardiac output decreased for LDI treatment due to slower heart rate,it was acceptable in clinical anesthesia for dogs with unimpaired heart function.In conclusion,infusion of DEX and LIDO together may provide an alternative technique for general anesthesia in dogs receiving perioperative management.

lidocaine；dexmedetomidine；isoflurane；anesthesia；dog

2017-01-04

四川省科技培訓項目(2016KZ0007)；四川省教改項目(20140108)

黃 堅(1984-)，男，廣西柳州人，講師，博士，主要從事獸醫(yī)外科學研究。*

S859.791

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:1007-5038(2017)09-0089-07