王 正，王艷芬，蔣淑婉，劉 爽，丁永玲

血管母細(xì)胞瘤5例臨床病理觀察

王 正，王艷芬，蔣淑婉，劉 爽，丁永玲

目的 探討血管母細(xì)胞瘤(hemangioblastoma, HB)的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷。方法 回顧性分析5例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB的臨床資料、病理學(xué)和免疫表型特征并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 5例HB臨床表現(xiàn)主要為頭痛、頭暈、下肢乏力、行走不穩(wěn)等。影像學(xué)檢查均提示腦實(shí)性或囊實(shí)性占位。鏡下腫瘤主要由間質(zhì)細(xì)胞及豐富的毛細(xì)血管構(gòu)成。免疫表型：間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NSE、S-100、CD56、vimentin、Inhibin-α，不表達(dá)GFAP、CD10、EMA、CgA和Syn，血管內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)CD31、CD34，Ki-67增殖指數(shù)均<2%。結(jié)論 HB是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，影像學(xué)檢查具有一定的提示作用。鏡下主要由腫瘤性間質(zhì)細(xì)胞和不同成熟階段的毛細(xì)血管構(gòu)成，結(jié)合病理組織學(xué)和免疫表型特點(diǎn)可診斷。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；血管母細(xì)胞瘤；臨床病理；免疫組織化學(xué)

血管母細(xì)胞瘤(hemangioblastoma, HB)是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，好發(fā)于小腦半球，但也可見于腦干、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它部位。HB多為散發(fā)，也可與Von Hippel-Lindau綜合征(簡稱VHL綜合征)相關(guān)而呈家族遺傳性?；仡櫺苑治?例HB的臨床病理學(xué)特征、生物學(xué)行為及鑒別診斷，旨在提高對其的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年～2016年揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院診治的5例HB，其中男性2例，女性3例，年齡18～68歲，平均年齡37.8歲。患者因頭痛、頭暈、下肢乏力、行走不穩(wěn)等癥狀入院。影像學(xué)檢查均提示小腦實(shí)性或囊實(shí)性占位。其中3例為囊實(shí)性占位，MRI顯示為邊緣光滑、境界清楚的囊實(shí)性病灶，增強(qiáng)后囊腔及囊壁未見強(qiáng)化，壁內(nèi)小結(jié)節(jié)顯著均勻強(qiáng)化(圖1)，腫瘤周圍可見水腫帶，其中1例腫瘤周圍見粗大血管影。另外2例為實(shí)性占位，MRI顯示T1WI上以稍低信號為主，T2WI上以稍長T2信號為主，腫瘤內(nèi)信號欠均勻，境界清楚，腫瘤周圍見水腫帶。其中例2為復(fù)發(fā)病例，例4合并VHL綜合征其它病變。隨訪至2017年3月，例4于2015年2月出現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌右枕葉轉(zhuǎn)移，2017年2月腎透明細(xì)胞癌右外耳道轉(zhuǎn)移，患者目前一般狀況較差。其余病例均未見明顯復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，患者一般狀況較好(表1)。

圖1 MRI顯示為邊緣光滑、境界尚清的囊實(shí)性病灶，增強(qiáng)后囊腔及囊壁未見強(qiáng)化，壁內(nèi)結(jié)節(jié)顯著均勻強(qiáng)化

1.2 方法 手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，分別行HE和免疫組化染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法。所選一抗S-100、CD56、NSE、vimentin、CD31、CD34、GFAP、CD10、EMA、CgA、Syn、Ki-67、Inhibin-α均購自北京中杉金橋公司，采用Ventana全自動免疫組化染色儀進(jìn)行染色。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 腫瘤直徑0.8～4 cm不等，切面灰紅色或暗紅色，無明顯包膜，質(zhì)地較軟，部分腫瘤囊性變，部分腫瘤破碎。

2.2 鏡檢 腫瘤主要由兩種成分構(gòu)成：間質(zhì)細(xì)胞及豐富的毛細(xì)血管(圖2)，間質(zhì)細(xì)胞呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質(zhì)豐富、淡染或呈空泡狀，呈“透明細(xì)胞”改變(圖3)，與腎臟透明細(xì)胞癌極其相似。胞核圓形，大小不一，偶見異型性和染色質(zhì)深染的核，核分裂象罕見，部分病例可見瘤巨細(xì)胞(圖4)。間質(zhì)細(xì)胞散在或呈巢片狀分布于毛細(xì)血管網(wǎng)間。

2.3 免疫表型 間質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)NSE(圖5)、S-100(圖6)、CD56、vimentin，其中3例表達(dá)Inhibin-α，均不表達(dá)GFAP、CD10、EMA、CgA和Syn。血管內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)CD31、CD34(圖7)，而間質(zhì)細(xì)胞均不表達(dá)。血管內(nèi)皮細(xì)胞也可表達(dá)vimentin，Ki-67增殖指數(shù)均<2%。

3 討論

3.1 臨床特征 HB是一種好發(fā)于小腦半球少見的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，屬WHOⅠ級?？砂l(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，分為散發(fā)性和家族遺傳性(后者即VHL綜合征)兩種[1]。散發(fā)腫瘤主要發(fā)生在小腦，而VHL綜合征相關(guān)者為多發(fā)，還可以累及腦干、脊髓和神經(jīng)根，極少數(shù)病例還可以發(fā)生于垂體[2]。HB通常發(fā)生于成人，與散發(fā)性相比，伴有VHL綜合征的HB多見于年輕患者。VHL綜合征是一種位于染色體3p25-26的VHL腫瘤抑制基因種系突變所致的常染色體顯性遺傳病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB、視網(wǎng)膜HB、腎細(xì)胞癌、腎囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、胰腺囊腫、內(nèi)耳淋巴囊瘤和附睪乳頭狀囊腺瘤等為特點(diǎn)[1]。影像學(xué)上HB分為囊性型和實(shí)性型，囊性型典型表現(xiàn)為大囊小結(jié)節(jié)，MRI平掃囊性部分T1WI呈略高于腦脊液低信號、T2WI高信號，瘤結(jié)節(jié)T1WI呈略低信號，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，瘤周無或輕度水腫[3]。實(shí)性型在T1WI呈等、稍低信號混雜，T2WI呈等、高信號混雜占位效應(yīng)明顯而水腫輕；腫瘤內(nèi)部信號欠均勻[4]；瘤內(nèi)及腫瘤周圍見多發(fā)異常血管影，增強(qiáng)掃描實(shí)性腫瘤均顯著強(qiáng)化。血管造影表現(xiàn)為瘤結(jié)節(jié)或?qū)嵸|(zhì)部分致密染色，可見早期引流靜脈和血管充盈。因此臨床上常根據(jù)腫瘤的好發(fā)部位及影像學(xué)特征作出初步診斷。

表1 5例血管母細(xì)胞瘤的臨床資料

②③④⑤⑥⑦

圖2 腫瘤由間質(zhì)細(xì)胞及豐富的毛細(xì)血管構(gòu)成 圖3 間質(zhì)細(xì)胞呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質(zhì)豐富、淡染或呈空泡狀，呈“透明細(xì)胞”改變 圖4 腫瘤組織中可見瘤巨細(xì)胞 圖5 間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NSE，EnVision兩步法 圖6 間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)S-100，EnVision兩步法 圖7 血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CD34，EnVision兩步法

3.2 病理特征 腫瘤大體表現(xiàn)為囊性或?qū)嵭阅[塊。囊性者囊內(nèi)見淡黃色清亮液體，囊內(nèi)可見附壁結(jié)節(jié)，腫瘤境界清楚，血供豐富。實(shí)性者腫瘤境界清楚，顏色鮮紅，血供豐富。組織學(xué)上HB主要由兩種成分構(gòu)成：間質(zhì)細(xì)胞及豐富的毛細(xì)血管，其中間質(zhì)細(xì)胞代表腫瘤的瘤性成分，呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質(zhì)豐富、淡染或呈空泡狀，胞核圓形，大小不一，偶見異型性和染色質(zhì)深染的核，核分裂象罕見。間質(zhì)細(xì)胞最特異的表現(xiàn)是胞質(zhì)內(nèi)可見大量含脂質(zhì)的小泡，導(dǎo)致其特征性的“透明細(xì)胞”改變，與腎透明細(xì)胞癌相似。間質(zhì)細(xì)胞散在或呈巢片狀分布于毛細(xì)血管網(wǎng)間。由于腫瘤富于血管，可發(fā)生瘤內(nèi)出血。由于血管與間質(zhì)細(xì)胞比例、間質(zhì)細(xì)胞脂化程度、血管排列方式的差異，造成腫瘤組織形態(tài)多樣[5]。

3.3 免疫表型 腫瘤間質(zhì)細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫表型不同。間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NSE、S-100、CD56、vimentin、Inhibin-α，可表達(dá)EGFR、VEGF，不表達(dá)GFAP、CgA和Syn，血管內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)CD31、CD34和FⅧRAg，而間質(zhì)細(xì)胞均陰性。血管內(nèi)皮細(xì)胞也可表達(dá)vimentin，Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)較少。最新研究[6]表明間質(zhì)細(xì)胞恒定表達(dá)Galectin-3，可作為診斷HB的標(biāo)記，這為血管母細(xì)胞的診斷提供新思路，也有待于進(jìn)一步的研究和證實(shí)。

3.4 鑒別診斷 (1)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌：腎透明細(xì)胞癌也是由胞質(zhì)透明的細(xì)胞和豐富的血竇構(gòu)成，但腫瘤細(xì)胞也可呈嗜酸性，常呈實(shí)性巢索狀、管狀、腺泡狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)排列。多見于老年人，臨床表現(xiàn)為血尿、腎區(qū)疼痛。免疫組化標(biāo)記透明細(xì)胞CK、EMA、CD10陽性，而HB中陰性。(2)小腦血管瘤型腦膜瘤：與HB相比，血管瘤型腦膜瘤多發(fā)生于腦表面與腦膜相關(guān)，鏡下血管腔小到中等，管壁薄或厚，大部分小血管壁透明變性。而HB多位于小腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，血管多為薄壁的毛細(xì)血管，且血管間有散在或呈巢片狀的透明細(xì)胞。免疫組化標(biāo)記血管瘤型腦膜瘤表達(dá)EMA。(3)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤常發(fā)生于兒童和年輕人，多發(fā)生于20歲前。影像學(xué)表現(xiàn)與HB相似，但鏡下表現(xiàn)為組織雙相型，包括由含Rosenthal纖維的雙極細(xì)胞致密區(qū)和伴微囊和顆粒小體的多級細(xì)胞疏松區(qū)，雙極細(xì)胞表現(xiàn)為長長的毛發(fā)樣突起，核長梭形，常與Rosenthal纖維相伴行，免疫組化標(biāo)記前者GFAP陽性、NSE陰性，后者GFAP陰性、NSE陽性。

3.5 生物學(xué)行為、治療及預(yù)后 HB是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少見良性腫瘤，屬WHOⅠ級。其生物學(xué)行為并不確定，部分患者可復(fù)發(fā)，所以即使臨床過程為良性并且腫塊完全切除仍需長期隨訪以防止復(fù)發(fā)[7]。特別是VHL綜合征患者[8]，長期隨訪中發(fā)現(xiàn)疾病呈進(jìn)展性過程，不僅HB可復(fù)發(fā)，與VHL綜合征相關(guān)的疾病病情會惡化，如腎囊腫會進(jìn)展為腎細(xì)胞癌。因此VHL綜合征患者的HB即使手術(shù)切除后仍需長期隨訪。對于HB患者來說，手術(shù)切除仍是目前最主要的治療方法。最新研究指出某些藥物能夠起到一定的治療作用，有文獻(xiàn)指出心得安[9]能夠降低HB的生存力，引起細(xì)胞凋亡。帕唑帕尼能夠改善伴有VHL綜合征復(fù)發(fā)患者的臨床狀況[10]。也有研究[11]指出蘭尼單抗能夠治療視網(wǎng)膜HB。這些研究對該腫瘤的藥物治療提供方向，當(dāng)然確切的臨床療效有待于進(jìn)一步的臨床研究及相關(guān)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。目前而言，該腫瘤早期診斷、手術(shù)和立體定向放射外科的結(jié)合被認(rèn)為是最合適的干預(yù)手段。

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揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，揚(yáng)州 225001

王 正，女，碩士，副主任醫(yī)師。E-mail: 464247838@qq.com 丁永玲，女，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: yzyydyl@126.com

時間：2017-8-20 15:27 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.020.html

R 739.4

A

1001-7399(2017)08-0915-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.020

接受日期：2017-04-06