石清 張冉 楊英

710043陜西省西安市解放軍第五一八醫(yī)院內(nèi)科1

710043陜西省西安市63789部隊(duì)門診部2

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察

石清1張冉1楊英2

710043陜西省西安市解放軍第五一八醫(yī)院內(nèi)科1

710043陜西省西安市63789部隊(duì)門診部2

目的：探究單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液(GM1)在糖尿病神經(jīng)病變(DPN)臨床治療中的療效觀察。方法：將64例DPN患者隨機(jī)分為使用GM1的治療組和甲鈷銨注射液的對(duì)照組，療程均3個(gè)月。對(duì)治療前后四肢主要運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)的變化進(jìn)行檢測(cè)，比較治療前后患者血清一氧化氮(NO)水平，并觀察臨床癥狀改善情況。結(jié)果：治療組在MNCV和SNCV、血清NO水平、臨床癥狀改善方面均優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論：GM1可使DPN患者的臨床癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度獲得有效改善。

糖尿病周圍神經(jīng)病變；單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉；神經(jīng)傳導(dǎo)；一氧化氮

資料與方法

2010年9月-2012年8月收治糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPNs)患者64例，其中1型糖尿病5例，2型糖尿病59例。入選病例隨機(jī)分兩組。治療組32例，男20例，女12例，平均年齡(49.3±5.2)歲，糖尿病病程平均(4.5±1.0)年；對(duì)照組32例，男22例，女10例，平均年齡(50.1±5.6)歲，糖尿病病程平均(4.5±1.2)年。兩組的一般資料方面包括年齡、性別、血糖、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入的糖尿病患者采用WHO糖尿病專家委員會(huì)(1999)提示的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)參考《糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范(征求意見稿)》[1]，患肢存在不同程度的皮膚感覺異常和肢體末端疼痛、麻木、發(fā)涼，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)無力癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)查體提示肌腱反射不同程度地減弱或消失；肌電圖有低于正常20%的神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除維生素B1缺乏癥、間歇性跛行、前列腺增生、腰椎間盤突出癥等其他原因。

治療方法：①基礎(chǔ)治療：入選64例患者均進(jìn)行降糖治療，包括飲食控制，對(duì)患者進(jìn)行糖尿病教育以及運(yùn)動(dòng)治療，皮下注射門冬胰島素30注射液，靜脈滴注丹參多酚酸鹽改善循環(huán)，給予口服阿司匹林腸溶片抗血小板聚集作為基礎(chǔ)治療。②治療組：治療組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予靜脈滴注單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液40 mg/次，1次/d，共治療1個(gè)月，出院后改為肌內(nèi)注射20 mg/次，1次/d，維持治療2個(gè)月。③對(duì)照組：對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)肌注甲鈷胺注射液0.5 mg/次，1次/d，治療1個(gè)月，出院后改口服甲鈷胺片口服0.5 mg/次，3次/d，維持治療2個(gè)月。

觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法：觀察兩組患者臨床癥狀、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血清NO水平。對(duì)患者SNCV及上肢的正中神經(jīng)和尺神經(jīng)、下肢的腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的MNCV進(jìn)行檢測(cè)，采用日本光電公司神經(jīng)肌電圖儀(5504K)。采用硝酸鹽還原酶法對(duì)血清NO進(jìn)行測(cè)定，嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行操作，測(cè)檢受試者入院次日晨起及出院當(dāng)日晨起空腹靜脈血。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估參照的是《糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范》擬定的標(biāo)準(zhǔn)，①顯效：患者恢復(fù)正常的腱反射，主要臨床癥狀消失，包括感覺過敏、發(fā)涼、灼熱感、肢端麻木、感覺減退、刺痛等，與治療前比較，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)恢復(fù)正?；颍? m/s；②有效：臨床癥狀未完全消失，但已獲得改善，腱反射有所改善，NCV增加幅度與治療前比較＜5 m/s；③無效：未見明顯改善的臨床癥狀，甚至惡化，腱反射及肌電圖NCV也無明顯變化。顯效、有效例數(shù)之和計(jì)為總有效例數(shù)。

結(jié) 果

兩組患者臨床療效的比較：治療總有效率：治療組(96.88%)明顯高于對(duì)照組(62.50%)(χ2=11.680，P＜0.05)，見表1。

兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較：行兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果提示，治療前后兩組MNCV、SNCV升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療后正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的MNCV、SNCV較對(duì)照組顯著升高，見表2。

兩組患者治療前后血清NO水平比較：行兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果提示，兩組治療前后血清NO水平升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療后血清NO水平較對(duì)照組顯著升高，見表3。

表1 兩組臨床療效比較(n)

表2 治療前后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度升高情況比較(±s，m/s)

表2 治療前后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度升高情況比較(±s，m/s)

項(xiàng)目 對(duì)照組 治療組 t P治療前 治療后 治療前 治療后正中神經(jīng)MNCV 32.29±1.38 38.85±1.42 32.48±1.12 40.48±1.25 -2.954 0.004尺神經(jīng)MNCV 40.71±2.49 45.39±1.72 40.74±1.43 49.06±2.28 -4.812 0.000腓總神經(jīng)MNCV 31.25±2.56 35.60±1.62 30.65±2.39 38.41±1.41 -4.465 0.000脛神經(jīng)MNCV 36.66±1.13 43.49±1.34 36.48±1.55 44.55±1.51 -2.487 0.016正中神經(jīng)SNCV 40.09±1.45 45.52±2.08 40.55±1.78 47.93±1.39 -3.264 0.002尺神經(jīng)SNCV 32.89±1.10 39.05±1.38 33.19±1.32 40.49±1.18 -2.577 0.012腓總神經(jīng)SNCV 32.81±1.65 38.48±1.76 32.47±1.22 39.71±1.15 -2.947 0.005脛神經(jīng)SNCV 30.78±1.44 35.87±2.36 31.87±1.59 38.41±1.34 -2.216 0.030

表3 治療前后兩組血清NO水平升高情況比較(±s，μmol/L)

表3 治療前后兩組血清NO水平升高情況比較(±s，μmol/L)

項(xiàng)目 對(duì)照組 治療組 t P治療前 治療后 治療前 治療后血清NO水平 11.80±1.36 17.07±1.22 12.4±2.34 24.47±1.78 -11.807 0.000

討 論

DPNs有著復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為諸多因素共同作用導(dǎo)致了DPN的發(fā)生，包括血管、代謝、神經(jīng)營養(yǎng)因子、氧化應(yīng)激等[2，3]，這也通過多數(shù)研究得到了證實(shí)。近年的研究提示，在DPN的發(fā)生中，代謝異常和血管異常起到了重要作用。在神經(jīng)生理和病理的研究過程中，隨著NO的作用日益受到重視，在DPN發(fā)病機(jī)制中，它被認(rèn)為是代謝學(xué)說與血管學(xué)說的橋梁，在兩者中起到了連接作用，因此其在DPN的發(fā)病中具有的地位是非常重要的。目前，在神經(jīng)損傷的過程中，NO的作用現(xiàn)已得到廣泛研究。已知非酶糖化終末產(chǎn)物在誘發(fā)過多NO的同時(shí)，等量的超氧陰離子(O2-)也同時(shí)產(chǎn)生，O2-能與NO結(jié)合形成羥自由基，后者可導(dǎo)致線粒體受到損傷、破壞，并且對(duì)DNA的合成起到了干擾作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)DM慢性并發(fā)癥與NO密切相關(guān)[4]。國內(nèi)研究結(jié)果顯示，與無DPN者相比，伴有DPN的DM患者其血清NO水平顯著降低[5-8]，此研究結(jié)果和國外學(xué)者的研究結(jié)果是一致的，這一結(jié)果表明血清NO水平與DPN的發(fā)生密切相關(guān)，從而對(duì)NO在DPN發(fā)病機(jī)制中的重要作用進(jìn)行了驗(yàn)證。故NO可作為預(yù)測(cè)糖尿病神經(jīng)損害程度的指標(biāo)之一，也是糖尿病神經(jīng)損害的重要標(biāo)志物。

甲鈷胺屬于維生素B的衍生物，臨床上常用于治療DPN。在轉(zhuǎn)甲基作用下，其在被注射入人體后可進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，并在代謝過程中起作用，對(duì)脂類、蛋白及核酸的合成起到促進(jìn)作用，使神經(jīng)細(xì)胞的傳遞和代謝障礙獲得改善，通過促進(jìn)髓鞘合成和刺激軸突細(xì)胞再生而對(duì)受損的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)。另一方面，甲鈷胺還能促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高，從而使肢體疼痛或麻木感得到緩解[9]，對(duì)神經(jīng)病變的進(jìn)展起到了延緩作用。因此對(duì)于對(duì)照組患者的治療，我們采用的是口服及肌內(nèi)注射甲鈷胺，但用這種方法取得的療效不是十分讓人滿意[10]。本研究中對(duì)照組用甲鈷胺的總有效率僅62.5%。

神經(jīng)節(jié)苷脂是一種糖神經(jīng)鞘脂類物質(zhì)，含唾液酸，并位于細(xì)胞膜表面，是一種外源性神經(jīng)節(jié)苷脂，在外源性神經(jīng)節(jié)苷脂中，是唯一一種可通過血腦屏障嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜的物質(zhì)，無論對(duì)神經(jīng)元的分化、生長還是神經(jīng)再生都很重要，同時(shí)對(duì)軸漿運(yùn)輸也有重要作用；對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育具有促進(jìn)作用，并且能使生理功能恢復(fù)，可明顯保護(hù)受到損傷的神經(jīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血神經(jīng)細(xì)胞膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)中，GM1的嵌入能讓使其更好地發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞膜中有GM1嵌入后，不僅可以使Ca2+的內(nèi)流直接減少，也能通過對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性進(jìn)行保護(hù)，防止Ca2+超載情況在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)，對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)的完整性和功能的完整性起到了保護(hù)作用，從而減少了氧自由基的生成，通過上述作用進(jìn)一步使神經(jīng)細(xì)胞損傷減輕[11]。另有研究顯示，對(duì)DPN患者的治療采用GM1可改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，這是吳波等學(xué)者的研究結(jié)果，與本研究結(jié)果基本一致[12]。

本研究的方法獲得的總有效率達(dá)96.88%，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對(duì)DPN患者的臨床癥狀和神經(jīng)功能可起到明顯的改善作用。其中發(fā)生輕微不良反應(yīng)1例，表明該藥相對(duì)安全，其作用溫和，效果顯著，不良反應(yīng)少；通過治療可使DPN患者的自覺癥狀得到有效改善，治療組患者中自覺癥狀好轉(zhuǎn)或消失26例，這些自覺癥狀包括刺痛、發(fā)涼、手足麻木、周身乏力、感覺減退、灼熱感等，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加5 m/s以上，這是通過肌電圖的檢查顯示的；其中患者自覺癥狀好轉(zhuǎn)或消失，但肌電圖檢查未見陽性5例，總有效率達(dá)96.88%，與傳統(tǒng)藥物甲鈷胺有效率的62.5%進(jìn)行比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。另外研究中發(fā)現(xiàn)治療組患者均有自覺癥狀的好轉(zhuǎn)，無效1例，這是因?yàn)榛颊呷源嬖谧杂X癥狀，且無效患者通過肌電圖的檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度治療后較治療前稍有增加。在甲鈷胺治療組中，雖然部分無效患者也存在單項(xiàng)自覺癥狀好轉(zhuǎn)，但通過客觀指標(biāo)(肌電圖)檢查，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加超過5 m/s的患者，而兩組年齡和病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可因此排除年齡及病程引起的誤差。本研究發(fā)現(xiàn)治療初期兩組患者的NO水平分別為(11.80±1.36)μmol/L 和 (12.4±2.34)μmol/L，低于正常人水平(26±4)μmol/L[13]。與治療前比較，治療后明顯升高，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組比較，治療組(24.47±1.78)升高更明顯，P＜0.05。

綜上所述，GM1治療DPN患者能使臨床癥狀、體征和神經(jīng)傳導(dǎo)速度獲得顯著改善，具有顯著的臨床療效，安全性較高。但本研究也存在一定的局限性，如觀察時(shí)間較短，納入的樣本數(shù)量較小，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長觀察時(shí)間來獲得更詳盡的研究結(jié)果。

[1]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì).糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范(征求意見稿)[J].中國糖尿病雜志,2009,17(8)：638-640.

[2]Siemionow M,Demir Y.Diabetic neuropathy：pathogenesis and treatment[J].J Recons tr-Microsurg,2004,20(3)：241-252.

[3]Casellini CM,Vinik AI.Recent ad vances in the treatment of diabetic neuropathy[J].Curment Opinion Endocrinol Diabetes,2006,13(2)：147-153.

[4]李妮,陳暉,林碧,等.2糖尿病患者外周血細(xì)胞凋亡與一氧化氮、血糖的關(guān)系[J].臨床薈萃,2000,15(2)：56-57.

[5]陸紅,吳慧萍.一氧化氮在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用[J].實(shí)用診斷與治療雜志,2006,20(6)：398-400.

[6]王春梅,劉艷,孫立娟.血清ET、TNF、NO水平在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用 .中國老年學(xué)雜志,2006,26(5)：604-606.

[7]郭蔚瑩,劉艷,朱丹.2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變內(nèi)皮素及一氧化氮水平監(jiān)測(cè)[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2005,9(3)：413-414.

[8]路萬虹,姚孝禮.一氧化氮與2型糖尿病及其神經(jīng)病變的關(guān)系.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2004,,25(2)：138-141.

[9]寧尚俠,李桃榮.α-硫辛酸注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變30例[J].中國藥業(yè),2013,22(9)：62-63.

[10]趙涌琪,蔣曉江.前列地爾注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效觀察[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2011,8(17)：2107-2108.

[11]申瀟竹,徐保鑾,董燕,等.羥苯磺酸鈣聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的觀察[J].中國糖尿病雜志,2013,21(9)：789.

[12]吳波,李力.單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療糖尿病周圍神經(jīng)病變80例療效分析[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(5)：885-886.

[13]羅暉,任建功,胡雪劍,等.血清一氧化氮水平測(cè)定與糖尿病視神經(jīng)病變的關(guān)系研究[J].臨床醫(yī)學(xué),2011(31)：71-72.

Clinical observation on the effect of single sialic acid four hexose ganglioside injection in the treatment of diabetic peripheral neuropathy

Shi Qing1,Zhang Ran1,Yang Ying2
The 518th Hospital of PLA,Xi'an,Shanxi 7100431
The Outpatient Department,63789 Army of Xi'an,Shanxi 7100432

Objective：To investigate the efficacy of single sialic acid four hexose ganglioside sodium injection(GM1)in the clinical treatment of diabetic neuropathy(DPN).Methods：64 cases of DPN patients were randomly divided into the GM1 treatment group and the mecobalamin control group,the course of treatment was 3 months.The changes of the main motor nerve conduction velocity(MNCV)and sensory nerve conduction velocity(SNCV)were measured before and after treatment,and the serum nitric oxide(NO)levels were compared between the two groups before and after treatment,we observed the improvement of clinical symptoms.Results：The treatment group was superior to the control group in motor nerve and sensory nerve conduction velocity,serum nitric oxide levels,and improvement of clinical symptoms.Conclusion：The single sialic acid four hexose ganglioside sodium injection(GM1)can effectively improve the clinical symptoms and nerve conduction velocity in patients with DPN.

Diabetic peripheral neuropathy;Single sialic acid four hexose ganglioside sodium;Nerve conduction;Nitric oxide

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.22.36