付宏偉 陳曉華 馬海召 尚春香

(青海省第五人民醫(yī)院骨科，青海 西寧 810007)

骨疏康膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎效果及對(duì)IL-1、MMP-1、MMP-3及TIMP-1表達(dá)的影響

付宏偉 陳曉華 馬海召 尚春香1

(青海省第五人民醫(yī)院骨科，青海 西寧 810007)

目的探討膝骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)患者采用骨疏康治療的效果及對(duì)血清白細(xì)胞介素(IL)-1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-3、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-1水平的影響。方法選取82例(109膝)KOA患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為中醫(yī)組、西醫(yī)組各41例，兩組均給予鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療，中醫(yī)組同時(shí)加用骨疏康，治療12 w后對(duì)比臨床效果。結(jié)果治療后，中醫(yī)組血清IL-1、MMP-1、MMP-3水平低于西醫(yī)組，TIMP-1水平高于西醫(yī)組(P<0.05)，中醫(yī)組關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利、關(guān)節(jié)壓痛、下肢酸脹、關(guān)節(jié)皮膚發(fā)熱、行走疼痛不適積分低于西醫(yī)組(P<0.05)；治療后，中醫(yī)組愈顯率高于西醫(yī)組(P<0.05)，中醫(yī)組總有效率高于西醫(yī)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論KOA患者采用骨疏康治療效果較好，能顯著降低患者血清IL-1、MMP-1、MMP-3、TIMP-1水平。

膝骨關(guān)節(jié)炎；骨疏康；白細(xì)胞介素-1；基質(zhì)金屬蛋白酶-1、-3；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)多發(fā)于中老年人。早期以中西藥物保守治療為主，西醫(yī)一般采用解熱鎮(zhèn)痛抗感染類藥物對(duì)癥治療，其短期療效雖較好，但其毒副作用較大，易造成肝腎損傷，不適宜長(zhǎng)期使用〔1〕。相關(guān)研究表明，骨疏康膠囊可顯著改善KOA患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀〔2〕。本文旨在探討骨疏康治療的臨床效果及對(duì)血清白細(xì)胞介素(IL)-1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-3、MMP抑制劑(TIMP)-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2016年1月在青海省第五人民醫(yī)院治療的82例(109膝)KOA患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為中醫(yī)組、西醫(yī)組各41例。中醫(yī)組(52膝)男15例，女26例，年齡44～79〔平均(64.9±12.0)〕歲，病程(5.2±2.9)年，病情Kellgren分級(jí)：Ⅰ級(jí)20例,Ⅱ級(jí)21例。西醫(yī)組(57膝)男18例,女23例，年齡45～79〔平均(63.6±11.4)〕歲，病程(5.5±3.0)年，病情Kellgren分級(jí)：Ⅰ級(jí)22例,Ⅱ級(jí)19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①KOA患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡≤79歲；③Kellgren分級(jí)Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)；④中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的標(biāo)準(zhǔn)；⑤本研究獲得患者的知情同意及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、缺鐵性貧血；②特異性關(guān)節(jié)病、神經(jīng)肌肉疾病、外傷致肢體功能障礙；③合并急慢性感染性疾??；④對(duì)治療藥物具有過(guò)敏反應(yīng)的患者。兩組年齡、性別、病程、Kellgren分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 西醫(yī)組：口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊(山西中遠(yuǎn)威藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020306)，2粒/次，3次/d。中醫(yī)組：在西醫(yī)組的基礎(chǔ)上口服骨疏康膠囊(遼寧康辰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060270)，4粒/次，2次/d。治療周期12 w。

1.3觀察指標(biāo) 檢測(cè)并對(duì)比兩組治療前后血清IL-1、MMP-1、MMP-3、TIMP-1水平。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定患者治療前后的癥狀積分變化：關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利、關(guān)節(jié)壓痛、下肢酸脹、關(guān)節(jié)皮膚發(fā)熱、行走疼痛不適，每一個(gè)臨床癥狀根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)分為無(wú)(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)。臨床效果評(píng)價(jià)采用膝關(guān)節(jié)WOMAC評(píng)分，采用尼莫地平法，療效指數(shù)=(治療前-治療后)/治療前×100%，療效指≥80%為痊愈；50%～79%為顯效；25%～49%為顯效；<25%為無(wú)效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS10.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清指標(biāo)比較 治療前，兩組血清IL-1、MMP-1、MMP-3、TIMP-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，中醫(yī)組IL-1、MMP-1、MMP-3水平低于西醫(yī)組，TIMP-1水平高于西醫(yī)組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組臨床療效比較 治療后，中醫(yī)組愈顯率(63.41%)高于西醫(yī)組(41.46%，χ2=3.961,P=0.047)，其中痊愈6 vs 3例，顯效20 vs 14例，有效12 vs 17例，無(wú)效3 vs 7例，中醫(yī)組總有效率(92.68%)高于西醫(yī)組(82.93%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.822,P=0.177)。

2.3兩組患者的臨床癥狀積分比較 治療前，兩組關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利、關(guān)節(jié)壓痛、下肢酸脹、關(guān)節(jié)皮膚發(fā)熱、行走疼痛不適積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，中醫(yī)組均低于西醫(yī)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4兩組不良反應(yīng)比較 中醫(yī)組有2例表現(xiàn)為輕度胃腸道不適、1例出現(xiàn)便秘，西醫(yī)組有1例出現(xiàn)輕度惡心，均未給予特殊處理，自行緩解。

表1 兩組血清指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.05

表2 兩組臨床癥狀積分比較分，n=41)

與治療前比較：1)P<0.05；與西醫(yī)組比較：2)P<0.05

3 討 論

KOA是中老年人最常見(jiàn)的骨關(guān)節(jié)疾病，長(zhǎng)時(shí)間患病會(huì)導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)功能喪失，是中老年人下肢行走功能障礙的主要原因，嚴(yán)重影響正常工作生活，我國(guó)有3%的人患有KOA，且以65歲以上老年人最為常見(jiàn)〔3〕。對(duì)于KOA的治療，目前臨床尚無(wú)特效措施，多以改善癥狀為主，目前西醫(yī)治療方法主要包括藥物治療、運(yùn)動(dòng)療法、手術(shù)治療、康復(fù)鍛煉等〔4〕，但治療效果并不理想，如藥物治療毒副作用大，手術(shù)治療易出現(xiàn)感染、神經(jīng)損傷、骨壞死及關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等并發(fā)癥，運(yùn)動(dòng)療法適應(yīng)證少，患者依從性差〔5〕。本病早期一般采用藥物保守治療，只有當(dāng)藥物治療無(wú)效時(shí)才考慮手術(shù)治療。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)研究表明，單純西醫(yī)療法對(duì)KOA的臨床效果往往不甚理想〔6〕。因此，筆者采用鹽酸氨基葡萄糖膠囊聯(lián)合骨疏康膠囊治療方案，充分發(fā)揮中西醫(yī)聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)，對(duì)緩解患者病痛、改善活動(dòng)功能及提高生活質(zhì)量具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。關(guān)節(jié)軟骨退行性病變是骨關(guān)節(jié)炎主要的病理特征，伴有不同程度滑膜炎及邊緣骨贅，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，細(xì)胞因子、酶、自由基、免疫因素、骨內(nèi)高壓等因素均與KOA發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔7〕。軟骨的退化包括軟骨基質(zhì)及細(xì)胞的改變，隨著軟骨基質(zhì)中蛋白多糖消耗，膠原纖維出現(xiàn)松動(dòng)、分離，最終導(dǎo)致?lián)p傷破壞，隨著病程的發(fā)展，出現(xiàn)骨質(zhì)及滑膜組織增生肥大。氨基葡萄糖為蛋白多糖合成的前體物質(zhì)，是一種天然的氨基單糖，可提高軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力，抑制膠原酶及磷脂酶A2等對(duì)軟骨的損傷作用，防止具有細(xì)胞毒性的超氧化自由基的產(chǎn)生，刺激軟骨細(xì)胞分泌蛋白多糖，促進(jìn)軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，延緩骨關(guān)節(jié)疼痛的病理過(guò)程，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解疼痛〔8〕。KOA在中醫(yī)學(xué)上屬“骨痹”、“歷節(jié)”、“筋傷”等范疇，其病位在膝，常涉及肝、腎、脾三臟，肝腎虧虛、筋骨勞損為其病理基礎(chǔ)，氣血瘀滯、肝腎虧虛、風(fēng)寒濕邪是其發(fā)病的關(guān)鍵。骨疏康膠囊由淫羊藿、熟地黃、骨碎補(bǔ)、黃芪、丹參等藥味組方經(jīng)現(xiàn)代工藝制備而得，方中淫羊藿補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕，熟地黃補(bǔ)血滋陰、益經(jīng)填髓，骨碎補(bǔ)補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨，黃芪補(bǔ)脾益氣，丹參活血祛瘀〔9〕。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿可促進(jìn)鈣鹽沉積及骨鈣素分泌，增強(qiáng)骨細(xì)胞功能，抑制破骨細(xì)胞的降鈣素效應(yīng)〔10〕；骨碎補(bǔ)可改善軟骨細(xì)胞功能，提高鈣磷水平，延緩骨細(xì)胞病變過(guò)程〔11〕；黃芪可促進(jìn)鈣的吸收，提高機(jī)體免疫力〔12〕；諸藥合用，共奏補(bǔ)腎益氣、活血壯骨、祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛之功，從而改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

IL-1是炎癥反應(yīng)重要調(diào)節(jié)劑，其細(xì)胞破壞能力較強(qiáng)，KOA患者關(guān)節(jié)液中IL-1含量顯著升高，在退行性骨關(guān)節(jié)病中發(fā)揮重要作用。MMP-1可使Ⅱ型膠原變性溶解，MMP-3對(duì)蛋白聚糖有較強(qiáng)的裂解活性〔13〕，二者在軟骨和滑膜中過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的降解破壞，TIMP-1可抑制關(guān)節(jié)軟骨膠原纖維的釋放〔14〕，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)的修復(fù)。本研究結(jié)果說(shuō)明中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療效果顯著，其作用機(jī)制可能與抑制IL-1、MMP-1、MMP-3的產(chǎn)生，增加TIMP-1的生成，從而修復(fù)軟骨，避免軟骨細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能遭受破壞有關(guān)。

1唐布敏，鄭曉燕，萬(wàn)巧琴，等.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者生活質(zhì)量及干預(yù)研究現(xiàn)狀〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2016；43(1)：121-3.

2白正發(fā)，李會(huì)曉，龐仲輝，等.骨疏康膠囊聯(lián)合依托考昔治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對(duì)炎性因子表達(dá)的影響〔J〕.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016；5(4)：362-4.

3葉 川，劉日光，湯 晉，等.膝骨性關(guān)節(jié)炎雙側(cè)同期全膝關(guān)節(jié)置換和單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換的比較〔J〕.中國(guó)組織工程研究，2014；15(35)：5583-8.

4王維山，史晨輝，李長(zhǎng)俊，等.透明質(zhì)酸鈉與塞來(lái)昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對(duì)照研究〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014；30(4)：548-51.

5周 圓，林海丹，何成奇.運(yùn)動(dòng)療法治療膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床研究的國(guó)外研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2015；30(12)：1306-9.

6馮 慧，潘化平.膝骨關(guān)節(jié)炎的運(yùn)動(dòng)治療現(xiàn)狀與進(jìn)展〔J〕.中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2016；38(4)：313-6.

7周志航，郭 湄，扈騰騰，等.活血通痹湯聯(lián)合階段性運(yùn)動(dòng)療法對(duì)早中期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的近期療效研究〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015；18(31)：3868-71.

8熊南山，李建海，黃念芳，等.氨基葡萄糖聯(lián)合玻璃酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效觀察〔J〕.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014；34(3)：221-4.

9李寶新，周 雪，梁璇璇，等.骨疏康顆粒對(duì)2型糖尿病合并抑郁癥及骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)變化的影響〔J〕.中藥材，2015；38(12)：2655-7.

10Indran IR，Liang RL，Min TE，etal.Preclinical studies and clinical evaluation of compounds from the genus Epimedium for osteoporosis and bone health.〔J〕.Pharmacol Ther，2016；162(6)：188-205.

11Bahney C，Hu D，F(xiàn)erro F，etal.Transdifferentiation of hypertrophic chondrocytes during endochondral bone repair by activation of pluripotent stem cell programs〔J〕.Faseb J，2014；6(2)：458-9.

12王巖飛，李姝玉，張 達(dá)，等.黃芪注射液對(duì)KKA小鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響〔J〕.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015；38(10)：694-7.

13劉傳文，趙 蕾，滕學(xué)仁，等.金天格膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中 MMP-3、TIMP-1、IL-1β、TGF-β1水平的影響〔J〕.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2015；21(4)：442-6.

14周玲玲，劉 慧，周 聰，等.骨痹顆粒防治兔骨關(guān)節(jié)炎的作用及機(jī)制〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2016；36(20)：191-4.

〔2016-12-27修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

付宏偉(1978-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事脊柱創(chuàng)傷研究。

R68

A

1005-9202(2017)17-4375-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.101

1 青海省第五人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科